สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสและสารออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูล
ส่วนนี้จัดกลุ่มยาเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์สองกลุ่มที่ออกฤทธิ์ต่อกลไกการแบ่งเซลล์ ได้แก่ สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส ซึ่งรบกวนเอนไซม์ที่จัดการโครงสร้างดีเอ็นเอระหว่างการจำลองแบบและการถอดรหัส และสารออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูล (ส่วนใหญ่เป็นอัลคาลอยด์ที่ได้จากพืช เช่น วิงคาอัลคาลอยด์และแทกเซน) ซึ่งรบกวนพอลิเมอร์ที่มีพลวัตของแกนไมโทซิส ยาทั้งสองกลุ่มนี้ฆ่าเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วโดยการทำลายกระบวนการสำคัญที่เชื่อมโยงกับวัฏจักรเซลล์
Definition
สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสและสารออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูลเป็นยาเคมีบำบัดที่ตามลำดับแล้วจะยับยั้งเอนไซม์ดีเอ็นเอโทโพไอโซเมอเรส (โดยการดักจับหรือยับยั้ง) หรือจับกับทูบูลินเพื่อเปลี่ยนแปลงการประกอบไมโครทิวบูล ซึ่งจะรบกวนการประมวลผลดีเอ็นเอหรือการทำงานของแกนไมโทซิสในเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว
Scope
ส่วนนี้จะนำผู้อ่านไปสู่หลักการร่วมกันของยาประเภทเหล่านี้และเป้าหมายที่ยาใช้ประโยชน์ ครอบคลุมถึงสารพิษโทโพไอโซเมอเรส I และ II และสารยับยั้งตัวเร่งปฏิกิริยา, วิงคาอัลคาลอยด์ที่ทำให้ไมโครทิวบูลไม่เสถียร, แทกเซนที่ทำให้ไมโครทิวบูลเสถียร, และชีววิทยาของเซลล์ของพลวัตไมโครทิวบูลและแกนไมโทซิสที่อธิบายว่าทำไมสารเหล่านี้จึงเป็นพิษต่อเซลล์ นี่คือภาพรวมอ้างอิงของกลไกและเภสัชวิทยา ไม่ใช่ระเบียบการรักษา
Sub-topics
Core questions
- สารพิษโทโพไอโซเมอเรสเปลี่ยนสารประกอบกลางของเอนไซม์ปกติให้กลายเป็นรอยโรคดีเอ็นเอที่ร้ายแรงได้อย่างไร?
- เหตุใดการรบกวนพลวัตของไมโครทิวบูลในทิศทางใดทิศทางหนึ่ง (ทำให้เสถียรหรือไม่เสถียร) จึงหยุดการแบ่งเซลล์ในระยะไมโทซิส?
- อะไรคือความแตกต่างระหว่างสารพิษโทโพไอโซเมอเรสกับสารยับยั้งตัวเร่งปฏิกิริยา?
- อัลคาลอยด์ที่ได้จากพืชเปลี่ยนเป้าหมายทางชีววิทยาของเซลล์ให้กลายเป็นฤทธิ์ต้านมะเร็งทางคลินิกและความเป็นพิษเฉพาะได้อย่างไร?
Key concepts
- ดีเอ็นเอโทโพไอโซเมอเรส I และ II
- สารพิษโทโพไอโซเมอเรสเทียบกับสารยับยั้งตัวเร่งปฏิกิริยา
- สารประกอบเชิงซ้อนที่ถูกตัด
- ทูบูลินและพอลิเมอร์ไมโครทิวบูล
- ความไม่เสถียรแบบพลวัตของไมโครทิวบูล
- แกนไมโทซิสและจุดตรวจสอบการประกอบแกนไมโทซิส
- สารที่ทำให้ไมโครทิวบูลไม่เสถียรเทียบกับสารที่ทำให้ไมโครทิวบูลเสถียร
- ความเป็นพิษต่อเซลล์ที่จำเพาะต่อวัฏจักรเซลล์
Mechanisms
ยาทั้งสองกลุ่มนี้ออกฤทธิ์ต่อกระบวนการที่จำเป็นต่อการแบ่งเซลล์ แต่มีเป้าหมายโมเลกุลที่แตกต่างกัน สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสจะมุ่งเป้าไปที่เอนไซม์ที่คลายเกลียวดีเอ็นเอและแก้ไขการพันกันของโครงสร้าง; สารพิษ เช่น แคมป์โทเทซิน (โทโพไอโซเมอเรส I) และสารออกฤทธิ์ต่อโทโพไอโซเมอเรส II หลายชนิดจะทำให้สารประกอบกลางโคเวเลนต์ระหว่างเอนไซม์-ดีเอ็นเอชั่วคราว (cleavage complex) เสถียรขึ้น เปลี่ยนให้เป็นดีเอ็นเอที่ถูกตัดขาดซึ่งเชื่อมโยงกับโปรตีน ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ (Pommier, 2006; Nitiss, 2009) สารออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูลจะจับกับทูบูลินและเปลี่ยนสมดุลของพอลิเมอร์ไมโครทิวบูล: วิงคาอัลคาลอยด์ทำให้ไมโครทิวบูลไม่เสถียร ในขณะที่แทกเซนทำให้ไมโครทิวบูลเสถียร แต่ทั้งสองชนิดจะยับยั้งความไม่เสถียรแบบพลวัตที่แกนไมโทซิสต้องการ ซึ่งจะกระตุ้นจุดตรวจสอบการประกอบแกนไมโทซิสและหยุดเซลล์ในระยะไมโทซิส (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999)
Clinical relevance
ยาประเภทเหล่านี้เป็นพื้นฐานสำคัญของการรักษาด้วยเคมีบำบัดมะเร็งที่เป็นพิษต่อเซลล์จำนวนมาก และเป้าหมายที่แตกต่างกันของยาเหล่านี้อธิบายถึงลักษณะความเป็นพิษที่แตกต่างกันซึ่งกล่าวถึงในหัวข้อย่อย (เช่น ภาวะเส้นประสาทส่วนปลายอักเสบจากยาที่ออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูล) บทความนี้อธิบายกลไกและประเภททางเภสัชวิทยาในระดับอ้างอิง; ไม่ได้ให้ข้อมูลปริมาณยา การเลือกสูตรยา หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
ความเข้าใจเชิงกลไกที่สรุปไว้ในที่นี้มาจากการวิจัยทางชีวเคมีและชีววิทยาของเซลล์มานานหลายทศวรรษ ซึ่งรวบรวมไว้ในการสังเคราะห์บทวิจารณ์ที่สำคัญ (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004) การใช้ยาแต่ละชนิดในทางคลินิกอยู่ภายใต้แนวทางการปฏิบัติทางเนื้องอกวิทยา ซึ่งอ้างอิงในระดับหัวข้อของยาแต่ละชนิด แทนที่จะเป็นภาพรวมเชิงแนะนำนี้
History
ยาทั้งสองกลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่าเป้าหมายทางชีววิทยาของเซลล์กลายเป็นเคมีบำบัดได้อย่างไร วิงคาอัลคาลอยด์และแทกเซนมีต้นกำเนิดเป็นผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจากพืช และต่อมาเข้าใจว่าออกฤทธิ์ต่อทูบูลิน ในขณะที่การค้นพบว่าแคมป์โทเทซินและสารที่เกี่ยวข้องดักจับเอนไซม์โทโพไอโซเมอเรสได้เปลี่ยนมุมมองของเอนไซม์เหล่านี้ให้เป็นเป้าหมายของยา การบรรจบกันของเภสัชวิทยาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติกับชีววิทยาโมเลกุลของเซลล์ได้สร้างภาพที่ทันสมัยของยาเคมีบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่วัฏจักรเซลล์ (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004)
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสและสารออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูลมีอะไรที่เหมือนกัน?
- ทั้งสองเป็นยาเคมีบำบัดที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่รบกวนการแบ่งเซลล์ — โดยหนึ่งรบกวนการจัดการโครงสร้างดีเอ็นเอ อีกหนึ่งรบกวนแกนไมโทซิส — ดังนั้นทั้งสองจึงเป็นอันตรายต่อเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วเป็นพิเศษ
- เหตุใดยาเหล่านี้จำนวนมากจึงได้มาจากพืช?
- วิงคาอัลคาลอยด์และแทกเซนถูกแยกได้ครั้งแรกในฐานะผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจากพืช และต่อมาฤทธิ์ต้านมะเร็งของยาเหล่านี้ถูกสืบย้อนไปถึงผลกระทบต่อทูบูลินและไมโครทิวบูล; ชื่อของส่วนนี้สะท้อนถึงมรดกของอัลคาลอยด์จากพืชนี้ควบคู่ไปกับสารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส