สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรส: กลไกและการจำแนกประเภท

สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสเป็นสารต้านมะเร็งและยาต้านจุลชีพที่ออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์โทโพไอโซเมอเรส ซึ่งมีหน้าที่จัดการการขดตัวมากเกินไปและน้อยเกินไป (supercoiling) และการพันกันของ DNA โดยการรบกวนเอนไซม์เหล่านี้ ยาจะเปลี่ยนกระบวนการ DNA ตามปกติให้กลายเป็นการทำลาย DNA ที่เป็นอันตรายถึงชีวิตในเซลล์ที่กำลังแบ่งตัว

Definition

สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสคือยาที่ขัดขวางวงจรเร่งปฏิกิริยาของ DNA โทโพไอโซเมอเรส — ไม่ว่าจะโดยการทำให้สารตัวกลางโคเวเลนต์ระหว่างเอนไซม์-DNA ชั่วคราวมีความเสถียรจนกลายเป็นการแตกหักของ DNA (สารพิษ) หรือโดยการป้องกันไม่ให้เอนไซม์ทำปฏิกิริยาให้สมบูรณ์ (สารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยา)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมหน้าที่ของเอนไซม์โทโพไอโซเมอเรส ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างโทโพไอโซเมอเรส I และโทโพไอโซเมอเรส II และการแบ่งกลไกระหว่างสารพิษ (ซึ่งดักจับเอนไซม์บน DNA) และสารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยา (ซึ่งยับยั้งการหมุนเวียนของเอนไซม์โดยไม่ดักจับ) นี่คือข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไกและการจำแนกประเภท ไม่ใช่คู่มือการสั่งจ่ายยาทางคลินิก

Core questions

• โทโพไอโซเมอเรสแก้ปัญหาทางโทโพโลยีใดบ้างในระหว่างการจำลองแบบและการถอดรหัส?
• สารพิษโทโพไอโซเมอเรสแตกต่างจากสารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยาในเชิงกลไกอย่างไร?
• เหตุใดการดักจับสารเชิงซ้อนการแยกส่วนจึงทำให้เซลล์ตาย?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างโทโพไอโซเมอเรสชนิด I และชนิด II ในฐานะเป้าหมายยา?

Key concepts

• การขดตัวของ DNA และโทโพโลยี
• โทโพไอโซเมอเรสชนิด I (การแตกหักของสายเดี่ยว)
• โทโพไอโซเมอเรสชนิด II (การแตกหักของสายคู่, ขึ้นกับ ATP)
• สารเชิงซ้อนการแยกส่วน
• สารพิษโทโพไอโซเมอเรส
• สารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยา (ไม่ใช่สารพิษ)
• การชนกันของการจำลองแบบ/การถอดรหัสกับสารเชิงซ้อนที่ถูกดักจับ

Key theories

การวางยาพิษแบบเชื่อมต่อ (การทำให้สารเชิงซ้อนการแยกส่วนมีความเสถียร)

สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสหลายชนิดไม่ได้ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งตำแหน่งออกฤทธิ์ แต่โดยการแทรกตัวเข้าไปในส่วนเชื่อมต่อระหว่างเอนไซม์-DNA ของสารเชิงซ้อนการแยกส่วนชั่วคราว ซึ่งป้องกันการเชื่อมกลับคืนของ DNA ที่ถูกตัด การแตกหักที่เชื่อมโยงกับโปรตีนที่คงอยู่ ซึ่งพบโดยการจำลองแบบหรือการถอดรหัส จะกลายเป็นรอยโรคที่อันตรายถึงชีวิต

Mechanisms

โทโพไอโซเมอเรสช่วยลดความเครียดจากการบิดตัวและคลาย DNA โดยการตัดสายหนึ่ง (ชนิด I) หรือทั้งสองสาย (ชนิด II) ชั่วคราว และส่งผ่าน DNA ผ่านรอยตัดก่อนที่จะเชื่อมกลับคืน (Wang, 2002) ในระหว่างวงจรนี้ เอนไซม์จะจับกับ DNA ชั่วครู่ผ่านสารตัวกลางโคเวเลนต์ สารพิษ เช่น แคมป์โทเทซิน (ออกฤทธิ์ต่อโทโพไอโซเมอเรส I) และแอนทราไซคลินและอีพิโพโดฟิลโลทอกซินหลายชนิด (ออกฤทธิ์ต่อโทโพไอโซเมอเรส II) จะทำให้สารตัวกลางนี้มีความเสถียร ซึ่งก็คือสารเชิงซ้อนการแยกส่วน (cleavage complex) ดังนั้นรอยตัดจึงไม่ถูกเชื่อมกลับคืน เมื่อส้อมจำลองแบบ (replication fork) หรือกลไกการถอดรหัส (transcription machinery) ชนกับสารเชิงซ้อนที่ถูกดักจับ ผลลัพธ์คือการแตกหักของ DNA ที่กระตุ้นการตอบสนองต่อความเสียหายและการตายของเซลล์ (Pommier, 2006; Nitiss, 2009) ในทางตรงกันข้าม สารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยาจะรบกวนขั้นตอนอื่นๆ ของวงจร (เช่น การจับ ATP สำหรับเอนไซม์ชนิด II) และยับยั้งการทำงานของเอนไซม์โดยไม่ก่อให้เกิดการแตกหักที่ถูกดักจับ (Nitiss, 2009)

Clinical relevance

สารยับยั้งโทโพไอโซเมอเรสเป็นยาต้านมะเร็งที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย และความแตกต่างระหว่างสารพิษกับสารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยาช่วยอธิบายลักษณะการออกฤทธิ์และความเป็นพิษที่แตกต่างกัน บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกที่อธิบายวิธีการทำงานของกลุ่มยา ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับการให้ยาหรือการบำบัดเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

คำอธิบายเชิงกลไกในที่นี้ได้มาจากบทวิจารณ์ทางโมเลกุลและเภสัชวิทยาที่เชื่อถือได้เกี่ยวกับชีววิทยาและการกำหนดเป้าหมายของโทโพไอโซเมอเรส (Wang, 2002; Pommier, 2006; Nitiss, 2009) ข้อบ่งชี้ทางคลินิกสำหรับสารเฉพาะจะปฏิบัติตามแนวทางการรักษามะเร็งที่กล่าวถึงในระดับของยาแต่ละชนิด ไม่ใช่ในหัวข้อกลไกนี้

History

การตระหนักว่าโทโพไอโซเมอเรสเป็นเอนไซม์ที่จำเป็นและสามารถใช้ยาได้นั้นเกิดขึ้นหลังจากการระบุบทบาทของเอนไซม์ในเซลล์โดย James Wang และการแสดงให้เห็นในภายหลังว่าสารเช่น แคมป์โทเทซิน ออกฤทธิ์โดยการดักจับเอนไซม์บน DNA ซึ่งเป็นการปรับกรอบกิจกรรมที่เป็นพิษต่อเซลล์ว่าเป็น 'การวางยาพิษ' แทนที่จะเป็นการยับยั้งแบบง่ายๆ (Wang, 2002; Pommier, 2006)

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างสารพิษโทโพไอโซเมอเรสกับสารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยาคืออะไร?

สารพิษจะทำให้สารเชิงซ้อนการแยกส่วนระหว่างเอนไซม์-DNA มีความเสถียร ดังนั้นการแตกหักของ DNA จึงไม่ถูกเชื่อมกลับคืน ทำให้เอนไซม์กลายเป็นแหล่งที่มาของการทำลาย DNA; สารยับยั้งเชิงเร่งปฏิกิริยาจะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์โดยไม่ดักจับเอนไซม์บน DNA ดังนั้นจึงยับยั้งการทำงานโดยไม่ก่อให้เกิดการแตกหักโดยตรง

เหตุใดโทโพไอโซเมอเรส I และ II จึงถูกพิจารณาว่าเป็นเป้าหมายยาที่แยกจากกัน?

เอนไซม์ชนิด I ตัด DNA สายเดี่ยวและไม่ขึ้นกับ ATP ในขณะที่เอนไซม์ชนิด II ตัดทั้งสองสายและใช้ ATP กลไกปฏิกิริยาที่แตกต่างกันของเอนไซม์เหล่านี้หมายความว่ายาแต่ละชนิดจะกำหนดเป้าหมายที่แตกต่างกัน โดยมีผลกระทบต่อเซลล์ที่แตกต่างกัน