วินคาอัลคาลอยด์: กลไกและการเกิดพิษ

วินคาอัลคาลอยด์เป็นสารต้านมะเร็งที่ได้จากพืช ซึ่งเดิมแยกได้จากต้นมาดากัสการ์เพอริวิงเคิล (Catharanthus roseus) โดยจะจับกับทูบูลินและทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียร ด้วยการยับยั้งพลวัตของแกนไมโทติก (mitotic spindle) จึงทำให้เซลล์ที่กำลังแบ่งตัวหยุดชะงัก และการออกฤทธิ์ต่อไมโครทูบูลของเซลล์ประสาทเป็นสาเหตุของภาวะพิษต่อระบบประสาทที่เป็นลักษณะเฉพาะและจำกัดขนาดยา

Definition

วินคาอัลคาลอยด์เป็นยาต้านมะเร็งที่ทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียร โดยจะจับกับโดเมนวินคาของทูบูลิน ยับยั้งการประกอบและการเคลื่อนไหวของไมโครทูบูล และยับยั้งเซลล์ในระยะไมโทซิส การรบกวนไมโครทูบูลของแอกซอนเป็นพื้นฐานของภาวะปลายประสาทอักเสบที่จำกัดขนาดยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกที่วินคาอัลคาลอยด์จับกับทูบูลินที่ตำแหน่งวินคา และทำให้ไมโครทูบูลสลายตัวหรือไม่เสถียร การหยุดชะงักของการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิสที่เกิดขึ้น และรูปแบบการเกิดพิษ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งปลายประสาทอักเสบ) ที่เกิดจากการรบกวนการทำงานที่ขึ้นกับไมโครทูบูลในเซลล์ที่ไม่แบ่งตัว นี่คือข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไกและพิษวิทยา ไม่ใช่คู่มือการสั่งยา

Core questions

• วินคาอัลคาลอยด์จับกับทูบูลินที่ใด และทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียรได้อย่างไร?
• เหตุใดการทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียรจึงทำให้เซลล์หยุดชะงักในระยะไมโทซิสแทนที่จะเป็นระยะอื่น?
• เหตุใดภาวะปลายประสาทอักเสบจึงเป็นภาวะพิษที่จำกัดขนาดยาที่เป็นลักษณะเฉพาะของกลุ่มยานี้?
• การเปลี่ยนแปลงของทูบูลินหรือการขับยาออกมีส่วนทำให้เกิดการดื้อยาได้อย่างไร?

Key concepts

• โดเมนการจับวินคาบนทูบูลิน
• การทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียร/การสลายตัว
• การยับยั้งความไม่เสถียรแบบพลวัตของไมโครทูบูล
• การหยุดชะงักของไมโทซิสและจุดตรวจสอบการประกอบแกนไมโทติก
• การขนส่งแอกซอนและภาวะปลายประสาทอักเสบ
• การเปลี่ยนแปลงไอโซไทป์ของทูบูลินและการขับยาออกในการดื้อยา

Mechanisms

วินคาอัลคาลอยด์จับกับเบต้า-ทูบูลินที่ตำแหน่งวินคา ซึ่งแตกต่างจากตำแหน่งแทกเซน และยับยั้งการเพิ่มทูบูลินเข้าสู่ปลายไมโครทูบูลที่กำลังเติบโต ที่ความเข้มข้นสูงขึ้นจะส่งเสริมการสลายตัว แต่แม้ที่ความเข้มข้นต่ำก็ยังยับยั้งความไม่เสถียรแบบพลวัตของไมโครทูบูลแกนไมโทติก ซึ่งเพียงพอที่จะยับยั้งการเคลื่อนที่ของโครโมโซมและหยุดเซลล์ในระยะไมโทซิสผ่านจุดตรวจสอบการประกอบแกนไมโทติก (spindle assembly checkpoint) (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999) เนื่องจากไมโครทูบูลยังสนับสนุนการขนส่งแอกซอนในเซลล์ประสาทส่วนปลาย กลไกเดียวกันนี้จึงทำให้เกิดภาวะปลายประสาทอักเสบที่เป็นลักษณะเฉพาะของกลุ่มยานี้ (Dumontet & Sikic, 1999) การดื้อยาอาจเกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของไอโซไทป์ของทูบูลิน และจากการเพิ่มการขับยาออกโดยตัวขนส่ง เช่น พี-ไกลโคโปรตีน (Kavallaris, 2010)

Clinical relevance

วินคาอัลคาลอยด์เป็นสารออกฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งที่ได้รับการยอมรับในมะเร็งหลายชนิด และการทำความเข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ต่อทูบูลินจะอธิบายทั้งผลต้านมะเร็งและภาวะพิษต่อระบบประสาทที่เป็นลักษณะเฉพาะของยา รายการนี้อธิบายกลไกและการเกิดพิษในระดับอ้างอิง ไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล และยาเหล่านี้จะให้โดยการฉีดเข้าหลอดเลือดดำภายใต้การดูแลของผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งวิทยาเท่านั้น

Evidence & guidelines

สรุปกลไกและการเกิดพิษนี้อ้างอิงจากบทวิจารณ์ที่เชื่อถือได้เกี่ยวกับยาที่ออกฤทธิ์ต่อไมโครทูบูลและการดื้อต่อยาต้านทูบูลิน (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999; Kavallaris, 2010) การบริหารยาและการปฏิบัติเพื่อความปลอดภัยทางคลินิกสำหรับวินคาอัลคาลอยด์เฉพาะชนิดอยู่ภายใต้แนวทางปฏิบัติทางมะเร็งวิทยาซึ่งอยู่นอกขอบเขตของหัวข้อกลไกนี้

History

วินบลาสตินและวินคริสตินถูกแยกได้จากต้นมาดากัสการ์เพอริวิงเคิลในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ในขณะที่นักวิจัยกำลังศึกษาพืชเพื่อคุณสมบัติอื่น ๆ และฤทธิ์ต้านมะเร็งของยาเหล่านี้ถูกสืบย้อนไปถึงการจับกับทูบูลินและการรบกวนแกนไมโทติก ซึ่งทำให้ทูบูลินเป็นเป้าหมายของการทำเคมีบำบัด (Jordan & Wilson, 2004)

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

วินคาอัลคาลอยด์แตกต่างจากแทกเซนอย่างไร หากทั้งสองชนิดออกฤทธิ์ต่อไมโครทูบูล?

วินคาอัลคาลอยด์จับกับตำแหน่งวินคาและทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียร (ส่งเสริมการสลายตัว) ในขณะที่แทกเซนจับกับตำแหน่งที่แตกต่างกันและทำให้ไมโครทูบูลเสถียร อย่างไรก็ตาม ทั้งสองชนิดยับยั้งพลวัตที่แกนไมโทติกต้องการและทำให้เซลล์หยุดชะงักในระยะไมโทซิส

เหตุใดวินคาอัลคาลอยด์จึงทำให้เกิดภาวะปลายประสาทอักเสบ?

เส้นประสาทส่วนปลายอาศัยการขนส่งแอกซอนที่ใช้ไมโครทูบูล ดังนั้นยาที่รบกวนไมโครทูบูลในเซลล์ประสาทที่ยาวเหล่านั้นจะทำให้การขนส่งบกพร่องและทำให้เกิดภาวะปลายประสาทอักเสบทั้งด้านความรู้สึกและการเคลื่อนไหว ซึ่งมักจะจำกัดขนาดยาของสารเหล่านี้