กลไกและวิถีการส่งสัญญาณ

การส่งสัญญาณ (Signal transduction) คือชุดของกระบวนการระดับโมเลกุลที่เซลล์ใช้ในการเปลี่ยนสิ่งกระตุ้นภายนอกเซลล์ เช่น ฮอร์โมน, สารกระตุ้นการเจริญเติบโต หรือสารสื่อประสาท ให้กลายเป็นการตอบสนองภายในเซลล์ที่จำเพาะเจาะจง สาขาวิชานี้รวบรวมกลไกและวิถีหลักที่สัญญาณถูกรับที่ผิวเซลล์, ถ่ายทอดและขยายภายในเซลล์, และเปลี่ยนไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญ, การแสดงออกของยีน, การเคลื่อนที่ หรือชะตากรรมของเซลล์

Definition

การส่งสัญญาณ (Signal transduction) คือกระบวนการที่สัญญาณภายนอกเซลล์หรือภายในเซลล์ถูกตรวจจับโดยตัวรับ และแพร่กระจายผ่านชุดของเหตุการณ์ระดับโมเลกุล ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับสารสื่อสัญญาณตัวที่สองและการปรับเปลี่ยนโปรตีนแบบย้อนกลับ เพื่อสร้างการตอบสนองของเซลล์ที่มีการควบคุม

Scope

สาขาวิชานี้จะนำผู้อ่านไปสู่ส่วนประกอบที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ ในการส่งสัญญาณของเซลล์ ได้แก่ ตัวรับ (receptors), สารสื่อสัญญาณตัวที่สอง (second messengers), การเติมและถอดหมู่ฟอสเฟตแบบย้อนกลับของโปรตีนโดยไคเนสและฟอสฟาเทส, GTPase แบบเฮเทอโรไตรเมอร์และแบบขนาดเล็ก, และน้ำตกโปรตีนไคเนส (protein-kinase cascades) โดยจะถือว่าสิ่งเหล่านี้เป็นหัวข้อทางชีวเคมีและโมเลกุล และเชื่อมโยงไปยังรายการหัวข้อที่มีรายละเอียด (สารสื่อสัญญาณตัวที่สอง, การเติมและถอดหมู่ฟอสเฟตของโปรตีนและไคเนส, การส่งสัญญาณผ่านตัวรับ G-protein coupled, น้ำตก MAP kinase, และการส่งสัญญาณแคลเซียม) แทนที่จะเป็นแนวทางทางคลินิก

Sub-topics

• การส่งสัญญาณแคลเซียม
• การส่งสัญญาณผ่านตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (G-Protein Coupled Receptor Signaling)
• วิถีโปรตีนไคเนสที่ถูกกระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAP Kinase Cascades)
• การเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีนและโปรตีนไคเนส
• ตัวส่งสัญญาณตัวที่สอง

Core questions

• เซลล์ตรวจจับสัญญาณที่จำเพาะเจาะจงท่ามกลางสิ่งกระตุ้นที่แข่งขันกันมากมายได้อย่างไร?
• สัญญาณถูกขยาย, ถ่ายทอด, และสุดท้ายถูกปิดได้อย่างไร?
• ส่วนประกอบการส่งสัญญาณที่ใช้ร่วมกันสร้างผลลัพธ์ที่แตกต่างกันตามบริบทได้อย่างไร?

Key concepts

• ตัวรับ (Receptor)
• ลิแกนด์และสารสื่อสัญญาณตัวแรก (Ligand and first messenger)
• สารสื่อสัญญาณตัวที่สอง (Second messenger)
• การเติมและถอดหมู่ฟอสเฟตของโปรตีนแบบย้อนกลับ (Reversible protein phosphorylation)
• การขยายสัญญาณ (Signal amplification)
• น้ำตกและเครือข่ายการส่งสัญญาณ (Signalling cascade and network)
• การยุติสัญญาณและการลดความไว (Signal termination and desensitization)

Mechanisms

วิถีส่วนใหญ่เริ่มต้นเมื่อลิแกนด์จับกับตัวรับ ไม่ว่าจะเป็นที่ผิวเซลล์ (สำหรับสัญญาณที่ชอบน้ำ) หรือภายในเซลล์ (สำหรับสัญญาณที่ซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้) ตัวรับที่ถูกกระตุ้นจะกระตุ้นเหตุการณ์ปลายน้ำผ่านกลยุทธ์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ไม่กี่อย่าง ได้แก่ การสร้างสารสื่อสัญญาณตัวที่สองที่แพร่กระจายได้ เช่น cyclic AMP, inositol trisphosphate, diacylglycerol และไอออนแคลเซียม; การเติมและถอดหมู่ฟอสเฟตแบบย้อนกลับของโปรตีนเป้าหมายโดยไคเนส ซึ่งถูกต่อต้านโดยฟอสฟาเทส; และการเปลี่ยนโครงสร้างของโปรตีนที่จับกับ GTP ระหว่างสถานะที่ทำงานและไม่ทำงาน ขั้นตอนเหล่านี้จะขยายสัญญาณเริ่มต้นและช่วยให้สามารถรวมเข้ากับเครือข่ายที่แตกแขนงได้ เพื่อให้ส่วนประกอบเดียวกันสามารถให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับบริบทของเซลล์

Clinical relevance

เนื่องจากวิถีการส่งสัญญาณควบคุมการเพิ่มจำนวน, การแยกตัว, และการอยู่รอด การทำงานที่ผิดปกติของวิถีเหล่านี้จึงเป็นสาเหตุของโรคหลายชนิด และยาหลายประเภทออกฤทธิ์ต่อส่วนประกอบการส่งสัญญาณ เช่น ตัวรับและไคเนส สาขาวิชานี้อธิบายกลไกในระดับอ้างอิงเพื่อสนับสนุนความเข้าใจในวรรณกรรมเหล่านั้น; ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความรู้ในสาขาวิชานี้ได้มาจากงานวิจัยทางชีวเคมี, โครงสร้าง, และพันธุศาสตร์โมเลกุล มากกว่าการทดลองทางคลินิก ดังนั้นวรรณกรรมสนับสนุนจึงประกอบด้วยงานวิจัยหลักและบทวิจารณ์และตำราที่น่าเชื่อถือ มากกว่าแนวปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดสมัยใหม่ของการส่งสัญญาณเกิดขึ้นในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 20: การค้นพบ cyclic AMP ของ Sutherland ได้นำเสนอแนวคิดสารสื่อสัญญาณตัวที่สอง, Krebs และ Fischer ได้สร้างการเติมและถอดหมู่ฟอสเฟตแบบย้อนกลับเป็นกลไกควบคุม, และ Rodbell กับ Gilman ได้ระบุ G proteins ว่าเป็นตัวส่งสัญญาณ งานของ Berridge และ Irvine เกี่ยวกับ inositol trisphosphate ได้ขยายกรอบแนวคิดสารสื่อสัญญาณตัวที่สอง และการศึกษาขนาดใหญ่ เช่น การจัดทำรายการ kinome ของมนุษย์ ได้นำกลไกเหล่านี้ไปอยู่ในบริบททางจีโนมในภายหลัง

Key figures

• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Michael Berridge
• Tony Hunter

Seminal works

• berridge-1984
• manning-2002
• weng-1999

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างสารสื่อสัญญาณตัวแรกและตัวที่สองคืออะไร?

สารสื่อสัญญาณตัวแรกคือสัญญาณภายนอกเซลล์ เช่น ฮอร์โมน ที่เข้าถึงเซลล์ ในขณะที่สารสื่อสัญญาณตัวที่สองคือโมเลกุลภายในเซลล์ขนาดเล็ก (เช่น cyclic AMP หรือแคลเซียม) ที่สร้างขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นตัวรับ ซึ่งจะถ่ายทอดและขยายสัญญาณภายในเซลล์

ทำไมเซลล์ถึงใช้น้ำตกหลายขั้นตอนแทนที่จะเป็นขั้นตอนเดียว?

น้ำตกหลายขั้นตอนช่วยให้เกิดการขยายสัญญาณ, การรวมข้อมูลหลายอย่าง, และการควบคุมที่เข้มงวดว่าการตอบสนองจะเกิดขึ้นที่ไหนและเมื่อใด ดังนั้นสิ่งกระตุ้นที่อ่อนแอหรือสั้น ๆ ก็สามารถสร้างผลลัพธ์ของเซลล์ที่ใหญ่, มีการควบคุม, และย้อนกลับได้