การอุบัติและการคัดเลือกจุลชีพดื้อยา

จุลชีพดื้อยาเกิดขึ้นจากการรวมกันของความหลากหลายทางพันธุกรรมและการคัดเลือก การกลายพันธุ์และการได้รับยีนดื้อยาทำให้เกิดจุลชีพสายพันธุ์ที่สามารถอยู่รอดได้ภายใต้การสัมผัสยาต้านจุลชีพ และการมีอยู่ของยาต้านจุลชีพจะคัดเลือกสายพันธุ์เหล่านั้นโดยการยับยั้งคู่แข่งที่อ่อนแอ หัวข้อนี้จะสำรวจว่ากระบวนการวิวัฒนาการดังกล่าวเกิดขึ้นได้อย่างไรในประชากรจุลชีพ และเหตุใดการใช้ยาต้านจุลชีพจึงเป็นปัจจัยขับเคลื่อนหลักของการอุบัติของการดื้อยา

Definition

การอุบัติและการคัดเลือกจุลชีพดื้อยาเป็นกระบวนการวิวัฒนาการที่สายพันธุ์จุลชีพที่มีปัจจัยกำหนดการดื้อยา ไม่ว่าจะเกิดจากการกลายพันธุ์หรือได้รับมาจากการถ่ายทอดยีนในแนวราบ ได้รับการส่งเสริมและเพิ่มจำนวนภายใต้แรงกดดันในการคัดเลือกจากการสัมผัสยาต้านจุลชีพ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงต้นกำเนิดทางพันธุกรรมของการดื้อยา (การกลายพันธุ์และการถ่ายทอดยีนในแนวราบผ่านองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้) บทบาทของการสัมผัสยาต้านจุลชีพในฐานะแรงกดดันในการคัดเลือก ความสำคัญเป็นพิเศษของความเข้มข้นต่ำกว่าระดับยับยั้ง และพลวัตของประชากรที่ทำให้สายพันธุ์ดื้อยาที่หายากสามารถครอบงำได้ หัวข้อนี้ถือว่าการอุบัติและการคัดเลือกเป็นระบาดวิทยาเชิงวิวัฒนาการ ไม่ใช่แนวทางในการสั่งยา

Core questions

• ปัจจัยกำหนดการดื้อยามาจากไหน — การกลายพันธุ์ การได้รับยีน หรือทั้งสองอย่าง?
• การสัมผัสยาต้านจุลชีพคัดเลือกสายพันธุ์ที่ดื้อยาได้อย่างไร?
• เหตุใดความเข้มข้นของยาต้านจุลชีพที่ต่ำกว่าระดับยับยั้งจึงมีความสำคัญต่อการคัดเลือก?
• เงื่อนไขระดับประชากรใดที่เร่งการเพิ่มขึ้นของการดื้อยา?

Key concepts

• การกลายพันธุ์และการดื้อยา de novo
• การถ่ายทอดยีนในแนวราบ
• องค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้: พลาสมิด ทรานสโพซอน อินทีกรอน
• แรงกดดันในการคัดเลือกและช่วงการคัดเลือก
• ความเข้มข้นของยาต้านจุลชีพที่ต่ำกว่าระดับยับยั้ง (sublethal)
• ค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสมและวิวัฒนาการชดเชย
• การคัดเลือกร่วมกันและการดื้อยาข้ามชนิด

Mechanisms

ปัจจัยกำหนดการดื้อยาเข้าสู่ประชากรได้ทั้งจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองของเป้าหมายในโครโมโซม หรือจากการได้รับยีนดื้อยาที่อยู่บนพลาสมิด ทรานสโพซอน และอินทีกรอนในแนวราบ จากนั้นการสัมผัสยาต้านจุลชีพจะทำหน้าที่เป็นตัวกรองการคัดเลือก: เซลล์ที่อ่อนแอจะถูกยับยั้งหรือถูกฆ่า ในขณะที่สายพันธุ์ที่ดื้อยาจะอยู่รอดและเพิ่มจำนวน ดังนั้นความถี่ของการดื้อยาจึงเพิ่มขึ้น การคัดเลือกไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะที่ระดับยาที่ทำให้ตายเท่านั้น แต่ยังเกิดขึ้นในช่วงความเข้มข้นต่ำกว่าระดับยับยั้ง ซึ่งสามารถเสริมสร้างประชากรย่อยที่ดื้อยาและส่งเสริมการกลายพันธุ์ได้ การดื้อยามักจะมีค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสม (fitness cost) แต่การกลายพันธุ์ชดเชยและการคัดเลือกร่วมกันโดยยีนที่เชื่อมโยงกันสามารถทำให้การดื้อยามีเสถียรภาพ ทำให้สายพันธุ์ที่ดื้อยาสามารถคงอยู่ได้แม้เมื่อแรงกดดันจากยาต้านจุลชีพลดลง

Clinical relevance

กรอบแนวคิดการอุบัติและการคัดเลือกอธิบายว่าเหตุใดการสัมผัสยาต้านจุลชีพในระดับประชากรจึงขับเคลื่อนการดื้อยา และเหตุใดรูปแบบการใช้ยาจึงกำหนดความอ่อนแอในอนาคต ซึ่งเป็นพื้นฐานแนวคิดสำหรับการบริหารจัดการยาต้านจุลชีพ กรอบแนวคิดนี้อธิบายถึงผลกระทบเชิงวิวัฒนาการของการใช้ยาต้านจุลชีพ แทนที่จะเป็นการกำหนดวิธีการรักษาผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

ความเข้มข้นและความกว้างของการใช้ยาต้านจุลชีพในการแพทย์ของมนุษย์และเกษตรกรรมเป็นแรงกดดันในการคัดเลือกอย่างต่อเนื่อง และการเคลื่อนที่ทั่วโลกขององค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้หมายความว่าปัจจัยกำหนดการดื้อยาที่ถูกคัดเลือกในสภาพแวดล้อมหนึ่งสามารถแพร่กระจายไปอย่างกว้างขวาง การทบทวนปัจจัยขับเคลื่อนการดื้อยาเน้นย้ำว่าการคัดเลือกจะเพิ่มขึ้นทุกที่ที่มีการสัมผัสยาต้านจุลชีพสูงและการควบคุมการติดเชื้ออ่อนแอ

History

ผลกระทบเชิงคัดเลือกของยาต้านจุลชีพต่อประชากรแบคทีเรียได้รับการยอมรับในช่วงทศวรรษแรกๆ ของการใช้ยาปฏิชีวนะ และการค้นพบยีนดื้อยาที่ถ่ายทอดได้ทำให้การดื้อยาถูกมองว่าเป็นสิ่งที่สามารถแพร่กระจายในแนวราบได้ ไม่ใช่แค่โดยการสืบทอดเท่านั้น งานวิจัยในภายหลังได้ชี้แจงความสำคัญของความเข้มข้นต่ำกว่าระดับยับยั้ง และของค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสมและการชดเชยในการกำหนดว่าการดื้อยาจะคงอยู่หรือไม่

Debates

การคัดเลือกที่ความเข้มข้นต่ำกว่าระดับยับยั้งมีส่วนช่วยในการอุบัติของการดื้อยามากน้อยเพียงใด?

นอกเหนือจากการคัดเลือกแบบดั้งเดิมที่ระดับยาที่ทำให้ตาย หลักฐานบ่งชี้ว่าความเข้มข้นของยาต้านจุลชีพที่ต่ำและไม่ถึงระดับที่ทำให้ตายสามารถเสริมสร้างประชากรย่อยที่ดื้อยาและส่งเสริมการกลายพันธุ์แบบปรับตัวได้ ซึ่งขยายขอบเขตของการสัมผัสที่เกี่ยวข้องกับการอุบัติของการดื้อยา

Seminal works

• andersson-2014
• partridge-2018
• holmes-2016

Frequently asked questions

การใช้ยาปฏิชีวนะทำให้เกิดการดื้อยาหรือไม่?

การใช้ยาต้านจุลชีพไม่ได้สร้างยีนดื้อยา แต่เป็นการคัดเลือกจุลชีพที่มีหรือได้รับยีนเหล่านั้นอยู่แล้วโดยการยับยั้งคู่แข่งที่อ่อนแอ ดังนั้นการดื้อยาจึงพบได้บ่อยขึ้นในบริเวณที่มีการสัมผัสสูง

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์และการถ่ายทอดยีนในแนวราบในฐานะแหล่งที่มาของการดื้อยาคืออะไร?

การกลายพันธุ์ทำให้เกิดการดื้อยาโดยการเปลี่ยนแปลงยีนของเซลล์เองและถูกส่งต่อไปยังลูกหลาน ในขณะที่การถ่ายทอดยีนในแนวราบเป็นการเคลื่อนย้ายยีนดื้อยาที่พร้อมใช้งานระหว่างจุลชีพที่ไม่เกี่ยวข้องกันผ่านองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้