พื้นฐานทางพันธุกรรมของการดื้อยาปฏิชีวนะ

พื้นฐานทางพันธุกรรมของการดื้อยาปฏิชีวนะคือชุดของการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้ในดีเอ็นเอของแบคทีเรียที่ทำให้แบคทีเรียสามารถเจริญเติบโตได้แม้จะได้รับยา การดื้อยาถูกเข้ารหัสโดยธรรมชาติในโครโมโซม เกิดจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองภายใต้แรงกดดันจากการคัดเลือก หรือได้มาจากการนำเข้ายีนดื้อยาจากสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ ซึ่งต้นกำเนิดทางพันธุกรรมเหล่านี้เป็นตัวกำหนดว่าการดื้อยาจะเกิดขึ้นและแพร่กระจายได้ง่ายเพียงใด

Definition

พื้นฐานทางพันธุกรรมของการดื้อยาปฏิชีวนะหมายถึงปัจจัยกำหนดทางดีเอ็นเอทั้งในโครโมโซมและที่ได้มา ซึ่งได้แก่ ยีนดื้อยาโดยธรรมชาติ, การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการดื้อยา, และยีนดื้อยาที่นำเข้า ซึ่งเข้ารหัสฟีโนไทป์ของการดื้อยาและถูกถ่ายทอดไปยังเซลล์ลูก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงตำแหน่งที่ข้อมูลการดื้อยาอยู่ในจีโนมของแบคทีเรียและวิธีการเปลี่ยนแปลง: ลักษณะโครโมโซมโดยธรรมชาติ, การกลายพันธุ์เฉพาะจุดและการคัดเลือก, และความแตกต่างระหว่างการดื้อยาจากการกลายพันธุ์และการดื้อยาที่ได้มา องค์ประกอบเคลื่อนที่ที่นำยีนที่ได้มาระหว่างเซลล์จะถูกนำเสนอในที่นี้และพัฒนาต่อในหัวข้อคู่ขนานเกี่ยวกับยีนดื้อยาและการถ่ายโอนยีนในแนวราบ การนำเสนอเนื้อหาเป็นไปในเชิงจุลชีววิทยาและพันธุกรรม ไม่ใช่เชิงคลินิก

Core questions

• ลักษณะการดื้อยาที่กำหนดเป็นแบบโดยธรรมชาติ การกลายพันธุ์ หรือที่ได้มา?
• การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองภายใต้แรงกดดันของยาทำให้เกิดสายพันธุ์ที่ดื้อยาได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการดื้อยาจากการกลายพันธุ์กับยีนดื้อยาที่ได้มาในแนวราบ?
• เหตุใดต้นกำเนิดทางพันธุกรรมของปัจจัยกำหนดจึงส่งผลต่อความเร็วในการแพร่กระจายของการดื้อยา?

Key concepts

• การดื้อยาโดยธรรมชาติ
• การดื้อยาที่ได้มา
• การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองและการคัดเลือก
• การกลายพันธุ์เฉพาะจุดที่ทำให้เกิดการดื้อยา
• ฟีโนไทป์ของไฮเปอร์มิวเทเตอร์ (Hypermutator phenotypes)
• ค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสม (Fitness cost) และการกลายพันธุ์ชดเชย (compensatory mutations)
• รีซิสโตม (Resistome)

Mechanisms

การดื้อยาสามารถถูกบันทึกไว้ในจีโนมได้สองวิธีหลัก ๆ การดื้อยาโดยธรรมชาติสะท้อนถึงยีนหรือลักษณะโครงสร้างที่สิ่งมีชีวิตมีอยู่ตามธรรมชาติ เช่น เยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอกที่มีการซึมผ่านต่ำ หรือเอนไซม์ที่เข้ารหัสในโครโมโซม การดื้อยาที่ได้มาเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นเองในยีนโครโมโซมที่เข้ารหัสเป้าหมายของยา ตัวขนส่ง หรือตัวควบคุม ซึ่งจะถูกคัดเลือกเมื่อมียาอยู่ หรือโดยการนำเข้ายีนดื้อยาจากแบคทีเรียอื่น ๆ การดื้อยาจากการกลายพันธุ์มักจะเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของเซลล์ที่มีอยู่เดิม ในขณะที่ยีนที่ได้มามักจะเพิ่มหน้าที่ใหม่ทั้งหมด เช่น เอนไซม์ที่ย่อยสลาย การกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการดื้อยาอาจมีค่าใช้จ่ายด้านความเหมาะสม (fitness cost) ซึ่งต่อมาจะถูกชดเชยด้วยการกลายพันธุ์ชดเชย (compensatory mutations) ช่วยให้สายพันธุ์ที่ดื้อยาสามารถคงอยู่ได้ (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015)

Clinical relevance

การทราบว่าลักษณะการดื้อยาเป็นแบบโดยธรรมชาติ การกลายพันธุ์ หรือที่ได้มา ช่วยอธิบายว่าทำไมสิ่งมีชีวิตบางชนิดจึงดื้อยาบางชนิดที่คาดการณ์ได้ และทำไมการดื้อยาจึงสามารถเกิดขึ้นได้ในระหว่างการรักษา เป็นความรู้พื้นฐานสำหรับการตีความรูปแบบความไวของยา บทความนี้อธิบายถึงพันธุกรรมพื้นฐานและไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาหรือการสั่งยา

Epidemiology

ปัจจัยกำหนดการดื้อยามีวิวัฒนาการมานานและกระจายอย่างกว้างขวางในแบคทีเรียในสิ่งแวดล้อมและแบคทีเรียประจำถิ่น ซึ่งเป็นแหล่งสะสมของสารพันธุกรรมที่การใช้ยาปฏิชีวนะจะคัดเลือก การดื้อยาจากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นอย่างอิสระในหลายสภาพแวดล้อม ในขณะที่ยีนที่ได้มาแบบเดียวกันจะเกิดขึ้นซ้ำทั่วโลกเมื่อมีการเคลื่อนย้าย ซึ่งสะท้อนทั้งการกลายพันธุ์ซ้ำ ๆ และบรรพบุรุษร่วมกันของยีนดื้อยา (Davies & Davies, 2010)

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดทางพันธุกรรมที่สรุปไว้ในที่นี้มาจากบทวิจารณ์ที่อ้างอิงอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับกลไกและวิวัฒนาการของการดื้อยา (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015) บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ออกแนวทางปฏิบัติทางคลินิกใด ๆ

History

เมื่อยาปฏิชีวนะแต่ละชนิดเริ่มถูกนำมาใช้ สายพันธุ์ที่ดื้อยาก็ปรากฏขึ้น และพันธุศาสตร์ในช่วงกลางถึงปลายศตวรรษที่ 20 ได้ระบุตำแหน่งของการดื้อยาไปยังการกลายพันธุ์ของโครโมโซมที่เฉพาะเจาะจงและไปยังองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ งานวิจัยในภายหลังแสดงให้เห็นว่ายีนดื้อยามีมาก่อนยาปฏิชีวนะทางคลินิกมานานแล้ว ซึ่งยืนยันว่าความสามารถทางพันธุกรรมในการดื้อยาเป็นคุณสมบัติที่เก่าแก่และมีมาแต่กำเนิดของจีโนมจุลินทรีย์ (Davies & Davies, 2010)

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

อะไรคือความแตกต่างระหว่างการดื้อยาโดยธรรมชาติและการดื้อยาที่ได้มา?

การดื้อยาโดยธรรมชาติเป็นคุณสมบัติโดยธรรมชาติของสิ่งมีชีวิตที่เข้ารหัสอยู่ในจีโนมของมันเอง ในขณะที่การดื้อยาที่ได้มาเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ใหม่หรือจากยีนดื้อยาที่นำเข้าจากแบคทีเรียอื่น ๆ

การกลายพันธุ์นำไปสู่การดื้อยาได้อย่างไร?

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองสามารถเปลี่ยนแปลงเป้าหมายของยา ลดการดูดซึมยา หรือเพิ่มการขับยาออก เมื่อมียาอยู่ เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ดังกล่าวจะอยู่รอดได้ดีกว่า และสายพันธุ์ที่ดื้อยาก็จะขยายตัว