กลไกการดื้อยาปฏิชีวนะ

การดื้อยาปฏิชีวนะคือความสามารถที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมของแบคทีเรียในการเจริญเติบโตได้แม้จะอยู่ในความเข้มข้นของยาที่ปกติแล้วจะยับยั้งพวกมันได้ แม้จะมีความหลากหลายของยาต้านแบคทีเรีย แต่แบคทีเรียก็สามารถเอาชนะยาเหล่านี้ได้ด้วยกลยุทธ์ทางชีวเคมีเพียงไม่กี่อย่าง ได้แก่ การทำให้ยาไม่ทำงาน การปรับเปลี่ยนหรือปกป้องเป้าหมายของยา การป้องกันไม่ให้ยาเข้าสู่เซลล์ หรือการขับยาออกไป ซึ่งกลยุทธ์เหล่านี้สามารถถูกเข้ารหัสอยู่ในโครโมโซมหรือได้รับมาจากแบคทีเรียอื่นได้

Definition

การดื้อยาปฏิชีวนะคือความสามารถของประชากรแบคทีเรียในการอยู่รอดและเพิ่มจำนวนได้ที่ความเข้มข้นของยาที่ยับยั้งสายพันธุ์ที่ไวต่อยา ซึ่งทำได้โดยการทำให้ยาไม่ทำงานด้วยเอนไซม์ การเปลี่ยนแปลงหรือปกป้องเป้าหมาย การลดการซึมผ่าน หรือการขับยาออกอย่างกระตือรือร้น ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยการกลายพันธุ์หรือโดยยีนที่ได้รับมา

Scope

บทความนี้จัดระเบียบการดื้อยาตามกลไกทางชีวเคมีหลักและพื้นฐานทางพันธุกรรม โดยแยกความแตกต่างระหว่างการดื้อยาโดยธรรมชาติกับการดื้อยาที่ได้รับมา และอธิบายว่าการถ่ายทอดยีนในแนวราบแพร่กระจายปัจจัยการดื้อยาได้อย่างไร บทความนี้เป็นแหล่งอ้างอิงและหัวข้อการศึกษาเกี่ยวกับวิธีการทำงานของการดื้อยา โดยไม่ได้กล่าวถึงการจัดการการติดเชื้อที่ดื้อยา

Core questions

• กลไกทางชีวเคมีหลักสี่ประการของการดื้อยาคืออะไร?
• การดื้อยาโดยธรรมชาติแตกต่างจากการดื้อยาที่ได้รับมาอย่างไร?
• องค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้แพร่กระจายยีนดื้อยาระหว่างแบคทีเรียได้อย่างไร?
• ทำไมการดื้อยาหลายชนิดจึงสะสมอยู่ในประชากรแบคทีเรียบางชนิด?

Key concepts

• การทำให้ยาไม่ทำงานด้วยเอนไซม์ (เช่น เบต้า-แลคตาเมส, เอนไซม์ดัดแปลงอะมิโนไกลโคไซด์)
• การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและการปกป้องเป้าหมาย
• การลดการซึมผ่าน (การสูญเสีย porin)
• ปั๊มขับยาออกอย่างกระตือรือร้น
• การดื้อยาโดยธรรมชาติกับการดื้อยาที่ได้รับมา
• การถ่ายทอดยีนในแนวราบ (พลาสมิด, ทรานสโพซอน, อินทีกรอน)
• แรงกดดันจากการคัดเลือกและการดื้อยาหลายชนิด

Mechanisms

การดื้อยาทำงานผ่านสี่กลยุทธ์ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ประการแรก การทำให้ยาไม่ทำงานด้วยเอนไซม์ ซึ่งแบคทีเรียผลิตเอนไซม์ที่เปลี่ยนแปลงทางเคมีหรือทำลายยา — โดยเอนไซม์เบต้า-แลคตาเมสที่ไฮโดรไลซ์วงแหวนเบต้า-แลคแตมเป็นตัวอย่างต้นแบบ (Bush & Bradford, 2016) ประการที่สอง การปรับเปลี่ยนหรือปกป้องเป้าหมาย ซึ่งการกลายพันธุ์ การปรับเปลี่ยนเป้าหมายด้วยเอนไซม์ (เช่น การเมทิลเลชันของ ribosomal RNA) หรือโปรตีนป้องกันจะลดการจับของยา ประการที่สาม การลดการดูดซึม ซึ่งมักเกิดจากการสูญเสียหรือการเปลี่ยนแปลงของ porin ที่เยื่อหุ้มชั้นนอก ประการที่สี่ การขับยาออกอย่างกระตือรือร้น ซึ่งปั๊มที่เยื่อหุ้มเซลล์ขับยาออกไป ซึ่งมักจะมีช่วงของสารตั้งต้นที่กว้างทำให้เกิดการดื้อยาหลายชนิด (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007) ในทางพันธุกรรม การดื้อยาอาจเป็นแบบโดยธรรมชาติ (คุณสมบัติโดยกำเนิดของสายพันธุ์) หรือได้รับมาจากการกลายพันธุ์ของโครโมโซมหรือจากการถ่ายทอดยีนในแนวราบ พลาสมิด ทรานสโพซอน และอินทีกรอนเป็นพาหะและสับเปลี่ยนยีนดื้อยาระหว่างสายพันธุ์และสปีชีส์ ซึ่งเร่งการแพร่กระจาย (Partridge et al., 2018)

Clinical relevance

กลไกทางชีวเคมีและพันธุกรรมของการดื้อยาอธิบายว่าทำไมสิ่งมีชีวิตบางชนิดจึงแสดงการดื้อยาต่อยาบางชนิด และการดื้อยาแพร่กระจายไปทั่วประชากรได้อย่างไร ซึ่งเป็นพื้นฐานของการเฝ้าระวัง การควบคุมการติดเชื้อ และการจัดการยา บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านั้นเพื่อเป็นแนวทางในการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาการติดเชื้อที่ดื้อยา

Epidemiology

การดื้อยาต้านจุลชีพของแบคทีเรียเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตทั่วโลก โดยเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตประมาณ 4.95 ล้านคนในปี 2019 และเป็นสาเหตุโดยตรงประมาณ 1.27 ล้านคน (Murray et al., 2022) การเคลื่อนที่ของยีนดื้อยาบนพลาสมิด ทรานสโพซอน และอินทีกรอน ทำให้ปัจจัยการดื้อยาสามารถข้ามระหว่างสปีชีส์และรวมตัวกันเป็นสายพันธุ์ที่ดื้อยาหลายชนิดได้ (Partridge et al., 2018)

History

การดื้อยาได้รับการยอมรับไม่นานหลังจากยาต้านแบคทีเรียชนิดแรกเริ่มถูกนำมาใช้ และกิจกรรมของเบต้า-แลคตาเมสได้รับการอธิบายก่อนการนำเพนิซิลลินมาใช้ทางคลินิกอย่างแพร่หลายเสียอีก ในช่วงหลายทศวรรษต่อมา การค้นพบการดื้อยาที่อยู่บนพลาสมิด และอินทีกรอนและทรานสโพซอน ได้เปลี่ยนมุมมองของการดื้อยาให้เป็นคุณสมบัติที่ถ่ายทอดได้และเคลื่อนที่ได้ทางนิเวศวิทยา แทนที่จะเป็นคุณสมบัติที่ตายตัวของแต่ละสายพันธุ์ (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018)

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

กลไกหลักที่แบคทีเรียใช้ในการดื้อยาปฏิชีวนะคืออะไร?

สี่กลยุทธ์ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ: การทำให้ยาไม่ทำงานด้วยเอนไซม์ การปรับเปลี่ยนหรือปกป้องเป้าหมายของยา การลดการเข้าสู่เซลล์ของยา และการขับยาออกผ่านการขับยาออก

การดื้อยาปฏิชีวนะแพร่กระจายระหว่างแบคทีเรียได้อย่างไร?

ส่วนใหญ่ผ่านการถ่ายทอดยีนในแนวราบ ซึ่งยีนดื้อยาที่อยู่บนองค์ประกอบที่เคลื่อนที่ได้ เช่น พลาสมิด ทรานสโพซอน และอินทีกรอน เคลื่อนที่ระหว่างแบคทีเรีย บางครั้งข้ามสปีชีส์ที่แตกต่างกัน