กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพ

กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพคือกลยุทธ์ทางชีวเคมีและพันธุกรรมที่จุลชีพใช้เพื่อความอยู่รอดจากการสัมผัสยาที่ปกติแล้วจะยับยั้งหรือฆ่าพวกมัน กลไกเหล่านี้แบ่งออกเป็นหมวดหมู่หลักๆ ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ได้แก่ การป้องกันไม่ให้ยาเข้าถึงเป้าหมาย การปรับเปลี่ยนหรือปกป้องเป้าหมาย การทำให้ยาหมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์ และการได้รับยีนที่เข้ารหัสลักษณะเหล่านี้ ซึ่งทั้งหมดนี้อธิบายถึงการดื้อยาที่มีความสำคัญทางคลินิกส่วนใหญ่

Definition

กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพคือกระบวนการของเซลล์ที่ถ่ายทอดได้หรือปรับตัวได้ เช่น การลดการดูดซึมยา การขับยาออกอย่างแข็งขัน การเปลี่ยนแปลงหรือการปกป้องเป้าหมาย การทำให้ยาหมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์ และวิถีทางอ้อม ซึ่งช่วยให้จุลชีพสามารถเจริญเติบโตได้ในสภาวะที่มีความเข้มข้นของยาต้านจุลชีพที่ยับยั้งจุลชีพที่อ่อนแอต่อยาได้

Scope

ส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจว่าการดื้อยาต้านจุลชีพเกิดขึ้นได้อย่างไรในระดับโมเลกุล โดยจะสำรวจพื้นฐานทางพันธุกรรมของการดื้อยา การถ่ายทอดยีนดื้อยาในแนวราบ การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและการขับยาออกอย่างแข็งขัน และการทำให้ยาหมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์ และชี้ไปยังหัวข้อโดยละเอียดที่พัฒนาแต่ละประเด็น โดยจะพิจารณาการดื้อยาในฐานะปรากฏการณ์ทางจุลชีววิทยาและพันธุกรรม มากกว่าที่จะเป็นแนวทางการจัดการทางคลินิก

Sub-topics

• พื้นฐานทางพันธุกรรมของการดื้อยาปฏิชีวนะ
• การยับยั้งด้วยเอนไซม์และเบต้า-แลคตาเมส
• ยีนดื้อยาและการถ่ายทอดยีนในแนวราบ
• การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและกลไกการขับออก

Core questions

• เส้นทางชีวเคมีหลักในการดื้อยาต้านจุลชีพคืออะไร?
• ปัจจัยกำหนดการดื้อยาถูกเข้ารหัส กลายพันธุ์ และแบ่งปันระหว่างสิ่งมีชีวิตได้อย่างไร?
• การปรับเปลี่ยนเป้าหมาย การขับยาออก และการทำให้ยาหมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์ มีความแตกต่างกันอย่างไรในเชิงตรรกะระดับโมเลกุล?
• ทำไมหมวดหมู่กลไกเดียวกันจึงเกิดขึ้นซ้ำๆ ในยาหลายประเภทและหลายสายพันธุ์?

Key concepts

• การดื้อยาโดยธรรมชาติกับการดื้อยาที่ได้รับมา
• การลดการซึมผ่านและการขับยาออกอย่างแข็งขัน
• การปรับเปลี่ยนเป้าหมายและการปกป้องเป้าหมาย
• การทำให้ยาหมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์
• การกลายพันธุ์ของโครโมโซม
• การถ่ายทอดยีนในแนวราบ
• รีซิสโตม (Resistome)

Mechanisms

การดื้อยาเกิดขึ้นได้จากกลยุทธ์ที่มีจำนวนจำกัดซึ่งเกิดขึ้นซ้ำๆ ในยาหลายประเภท เซลล์อาจป้องกันยาไม่ให้เข้าโดยการลดการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ หรือโดยการปั๊มยาออกผ่านตัวขนส่งแบบขับออก (efflux transporters) เซลล์อาจเปลี่ยนแปลงเป้าหมายระดับโมเลกุลเพื่อให้ยาไม่สามารถจับได้อีกต่อไป หรือผลิตโปรตีนที่ปกป้องเป้าหมาย หรืออาจทำลายหรือปรับเปลี่ยนยาทางเคมีด้วยเอนไซม์เฉพาะ วิถีทางอ้อมและการผลิตเป้าหมายมากเกินไปเป็นเส้นทางเพิ่มเติม ลักษณะเหล่านี้เกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์ของยีนในโครโมโซม หรือจากการได้รับยีนดื้อยาที่อยู่บนพลาสมิด ทรานสโพซอน และอินทีกรอน และจุลชีพที่ดื้อยาเพียงชนิดเดียวมักจะรวมกลไกหลายอย่างเข้าด้วยกัน (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016)

Clinical relevance

การทำความเข้าใจกลไกการดื้อยาเป็นพื้นฐานที่ห้องปฏิบัติการใช้ในการตีความผลการทดสอบความไวของยา และการเฝ้าระวังแยกแยะความแตกต่างระหว่างการดื้อยาโดยธรรมชาติกับการดื้อยาที่ได้รับมา เป็นความรู้พื้นฐานในการประเมินว่าทำไมการรวมกันของยาและจุลชีพบางอย่างจึงประสบความสำเร็จหรือล้มเหลว อธิบายชีววิทยาเบื้องหลังการดื้อยาและไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับปริมาณยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ปัจจัยกำหนดการดื้อยามีมาแต่โบราณและแพร่หลาย: ยีนที่สามารถทำให้ยาปฏิชีวนะหมดฤทธิ์หรือหลีกเลี่ยงยาปฏิชีวนะได้มีอยู่ก่อนยุคยาปฏิชีวนะทางคลินิกและแพร่กระจายอยู่ในชุมชนจุลชีพในสิ่งแวดล้อมและจุลชีพประจำถิ่น ซึ่งเป็นแหล่งสะสมที่มักเรียกว่ารีซิสโตม (resistome) แรงกดดันจากการใช้ยาต้านจุลชีพจะเพิ่มจำนวนสายพันธุ์ที่ดื้อยาและเคลื่อนย้ายยีนดื้อยาเข้าสู่เชื้อก่อโรค ดังนั้นกลไกเดียวกันจึงปรากฏซ้ำๆ ทั่วทั้งภูมิศาสตร์และสายพันธุ์ (Davies & Davies, 2010)

Evidence & guidelines

หมวดหมู่กลไกที่สรุปไว้ในที่นี้ได้รับการรวบรวมในบทความทบทวนเชิงบรรยายเกี่ยวกับการดื้อยาในระดับโมเลกุลที่อ้างอิงอย่างกว้างขวาง (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ออกแนวทางปฏิบัติทางคลินิกหรือห้องปฏิบัติการ

History

การดื้อยาได้รับการยอมรับไม่นานหลังจากที่ยาปฏิชีวนะเริ่มใช้ในทางคลินิก และในช่วงหลายทศวรรษต่อมา ยาประเภทใหม่แต่ละชนิดก็พบกับการดื้อยาที่มีลักษณะเฉพาะ การศึกษาในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และต้นศตวรรษที่ 21 ได้ติดตามลักษณะเหล่านี้ไปยังกลไกทางชีวเคมีที่กำหนดไว้และไปยังองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้ และแสดงให้เห็นว่ายีนดื้อยามีอยู่ก่อนการใช้ยาปฏิชีวนะของมนุษย์มานานแล้ว ซึ่งเป็นการปรับเปลี่ยนมุมมองของการดื้อยาให้เป็นคุณสมบัติโดยธรรมชาติของวิวัฒนาการของจุลชีพมากกว่าที่จะเป็นสิ่งประดิษฐ์ที่ทันสมัยอย่างแท้จริง (Davies & Davies, 2010)

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Cesar A. Arias

Seminal works

• davies-davies-2010
• blair-2015
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

กลไกหลักของการดื้อยาต้านจุลชีพมีอะไรบ้าง?

กลไกเหล่านี้รวมกลุ่มกันเป็นการลดการเข้าของยาและการขับยาออกอย่างแข็งขัน การปรับเปลี่ยนหรือการปกป้องเป้าหมายของยา และการทำให้ยาหมดฤทธิ์ด้วยเอนไซม์ ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากกระบวนการทางพันธุกรรมที่สร้างและแพร่กระจายลักษณะเหล่านี้

การดื้อยาต้านจุลชีพเป็นปรากฏการณ์ที่เพิ่งเกิดขึ้นหรือไม่?

ไม่ ยีนที่สามารถทำให้เกิดการดื้อยามีอยู่ก่อนยุคยาปฏิชีวนะทางคลินิกและแพร่กระจายตามธรรมชาติในชุมชนจุลชีพ การใช้ยาปฏิชีวนะจะเลือกและเคลื่อนย้ายยีนเหล่านี้มากกว่าที่จะสร้างขึ้นมาใหม่