ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน

ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนเป็นสารต้านแบคทีเรียที่ออกฤทธิ์โดยการจับกับไรโบโซมของแบคทีเรียและยับยั้งขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งหรือหลายขั้นตอนของการแปลรหัส (translation) ซึ่งเป็นกระบวนการที่ messenger RNA ถูกอ่านเพื่อสร้างโปรตีน เนื่องจากไรโบโซม 70S ของแบคทีเรียมีโครงสร้างที่แตกต่างจากไรโบโซม 80S ของเซลล์ยูคาริโอต ยาเหล่านี้จึงสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรียได้ ในขณะที่ยังคงรักษาการสังเคราะห์โปรตีนของเซลล์เจ้าบ้านไว้ได้ในระดับที่แตกต่างกันไป

Definition

ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนคือยาที่จับกับไรโบโซมของแบคทีเรีย (หน่วยย่อย 30S หรือ 50S หรือบริเวณรอยต่อระหว่างหน่วยย่อยทั้งสอง) และรบกวนการเริ่มต้น (initiation), การเลือก aminoacyl-tRNA, การสร้างพันธะเพปไทด์ (peptide-bond formation) หรือการเคลื่อนย้าย (translocation) ซึ่งจะหยุดการสังเคราะห์โปรตีนของแบคทีเรีย

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะกล่าวถึงกลุ่มยาหลักที่ออกฤทธิ์ต่อไรโบโซม ได้แก่ อะมิโนไกลโคไซด์ (aminoglycosides), มาโครไลด์ (macrolides) และลินโคซาไมด์ (lincosamides), เตตราไซคลีน (tetracyclines) และไกลซิลไซคลีน (glycylcyclines), และออกซาโซลิดิโนน (oxazolidinones) พร้อมทั้งพื้นฐานโครงสร้างของการจับกับไรโบโซมและความจำเพาะที่แยกแยะการแปลรหัสของแบคทีเรียออกจากเซลล์เจ้าบ้าน โดยจะพิจารณายาเหล่านี้ในฐานะกลุ่มอ้างอิงทางเภสัชวิทยาที่จัดตามกลไกการออกฤทธิ์ ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยา

Sub-topics

• อะมิโนไกลโคไซด์
• ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์และลินโคซาไมด์
• ออกซาโซลิดิโนน
• การจับของไรโบโซมและการเลือกจำเพาะของแบคทีเรีย
• เตตราไซคลีนและไกลซิลไซคลีน

Core questions

• ยาปฏิชีวนะแต่ละกลุ่มที่ออกฤทธิ์ต่อไรโบโซมยับยั้งขั้นตอนใดของการแปลรหัส?
• ลักษณะโครงสร้างใดของไรโบโซมแบคทีเรียที่ทำให้เป็นเป้าหมายยาที่จำเพาะเมื่อเทียบกับไรโบโซมของเซลล์เจ้าบ้าน?
• เหตุใดยาบางชนิดที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมจึงออกฤทธิ์แบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) ในขณะที่บางชนิดออกฤทธิ์แบบยับยั้งการเจริญเติบโต (bacteriostatic)?
• แบคทีเรียได้รับความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมได้อย่างไร?

Key concepts

• ไรโบโซม 70S ของแบคทีเรีย (หน่วยย่อย 30S และ 50S)
• ความเป็นพิษแบบจำเพาะ (Selective toxicity)
• สารที่จับกับ 30S (อะมิโนไกลโคไซด์, เตตราไซคลีน)
• สารที่จับกับ 50S (มาโครไลด์, ลินโคซาไมด์, ออกซาโซลิดิโนน)
• ศูนย์ peptidyl transferase
• การออกฤทธิ์แบบฆ่าเชื้อ (Bactericidal) เทียบกับยับยั้งการเจริญเติบโต (Bacteriostatic)
• การปรับเปลี่ยนตำแหน่งเป้าหมายและการป้องกันไรโบโซมเป็นกลไกการดื้อยา

Mechanisms

การแปลรหัสจะดำเนินไปตามขั้นตอนการเริ่มต้น (initiation), การยืดตัว (elongation) (การถอดรหัส aminoacyl-tRNA, การสร้างพันธะเพปไทด์โดยศูนย์ peptidyl transferase และการเคลื่อนย้าย) และการสิ้นสุด (termination) ซึ่งทั้งหมดนี้ดำเนินการโดยหน่วยย่อยของไรโบโซมทั้งสอง ยาปฏิชีวนะที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมจะขัดขวางขั้นตอนเหล่านี้ในตำแหน่งที่แตกต่างกัน: ยาที่จับกับหน่วยย่อยขนาดเล็ก (30S) จะรบกวนความแม่นยำในการถอดรหัสหรือการจับของ aminoacyl-tRNA ในขณะที่ยาที่จับกับหน่วยย่อยขนาดใหญ่ (50S) จะขัดขวางศูนย์ peptidyl transferase หรืออุโมงค์ทางออกของสายเพปไทด์ที่กำลังสร้าง (nascent-peptide exit tunnel) โครงสร้างความละเอียดสูงของหน่วยย่อย 30S และ 50S และของหน่วยย่อยที่ซับซ้อนกับยาปฏิชีวนะ ได้เปิดเผยตำแหน่งที่ยาเหล่านี้จับและวิธีการที่ยารบกวนการทำงาน ซึ่งให้ข้อมูลโครงสร้างที่เป็นพื้นฐานของกลไกการออกฤทธิ์ของยาในกลุ่มนี้

Clinical relevance

ยาปฏิชีวนะที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมเป็นส่วนสำคัญของคลังอาวุธต้านแบคทีเรีย และการทำความเข้าใจกลไกร่วมกันของยาเหล่านี้ช่วยให้เข้าใจว่าเหตุใดแต่ละกลุ่มยาจึงมีความแตกต่างกันในด้านสเปกตรัมการออกฤทธิ์, พฤติกรรมแบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) เทียบกับยับยั้งการเจริญเติบโต (bacteriostatic), และผลข้างเคียงและรูปแบบการดื้อยาที่เป็นลักษณะเฉพาะ บทความนี้อธิบายพื้นฐานทางเภสัชวิทยาของกลุ่มยาเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา ไม่ใช่แนวทางในการเลือกหรือกำหนดขนาดยาปฏิชีวนะสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Evidence & guidelines

พื้นฐานกลไกของเนื้อหาส่วนนี้มาจากการศึกษาทางชีวเคมีของปฏิกิริยาระหว่างยาปฏิชีวนะกับไรโบโซม และจากโครงสร้างผลึกความละเอียดระดับอะตอมของไรโบโซมแบคทีเรียและสารเชิงซ้อนกับยาปฏิชีวนะ ตำราเภสัชวิทยามาตรฐานจะรวบรวมเภสัชวิทยาในระดับกลุ่มยา ในขณะที่การศึกษาโครงสร้างจะยืนยันตำแหน่งการจับ

History

สเตรปโตไมซิน (Streptomycin) ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมตัวแรกที่มีประโยชน์ทางคลินิก ได้ถือกำเนิดขึ้นในทศวรรษ 1940 และกลุ่มยาที่ตามมา (เตตราไซคลีน, มาโครไลด์, ลินโคซาไมด์) ได้ถูกค้นพบในช่วงสองทศวรรษถัดมา ตลอดช่วงเวลาส่วนใหญ่ ตำแหน่งการจับถูกอนุมานทางอ้อมจากการศึกษาทางชีวเคมีและพันธุกรรม การระบุโครงสร้างความละเอียดระดับอะตอมของหน่วยย่อยไรโบโซม 30S และ 50S ประมาณปี 2000 และต่อมาของสารเชิงซ้อนที่จับกับยาปฏิชีวนะ ได้พลิกโฉมวงการโดยแสดงให้เห็นอย่างแม่นยำว่ายาแต่ละกลุ่มจับที่ใด ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 2009

Key figures

• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath
• Harry F. Noller

Seminal works

• ban-2000
• wimberly-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

ยาปฏิชีวนะสามารถยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนของแบคทีเรียได้อย่างไรโดยไม่ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนของตัวผู้ป่วยเอง?

ไรโบโซมของแบคทีเรีย (70S ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อย 30S และ 50S) มีโครงสร้างที่แตกต่างจากไรโบโซมในไซโตพลาสซึมของมนุษย์ (80S) ดังนั้นยาเหล่านี้จึงจับกับตำแหน่งที่มีอยู่ในไรโบโซมของแบคทีเรีย แต่ไม่มีหรือไม่ค่อยมีในไรโบโซมของเซลล์เจ้าบ้าน ความจำเพาะนี้เป็นแบบสัมพัทธ์มากกว่าสัมบูรณ์ ซึ่งเป็นเหตุผลหนึ่งที่ยาบางชนิดเหล่านี้มีพิษที่เป็นลักษณะเฉพาะ

ยาปฏิชีวนะที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมทั้งหมดเป็นแบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) หรือไม่?

ไม่ ยาหลายชนิดเป็นแบบยับยั้งการเจริญเติบโต (bacteriostatic) (พวกมันหยุดการเจริญเติบโต) ในขณะที่บางกลุ่มยา โดยเฉพาะอะมิโนไกลโคไซด์ มักจะเป็นแบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) ความแตกต่างนี้สะท้อนให้เห็นว่าการจับของยามีผลต่อไรโบโซมและเซลล์อย่างไร และเป็นหนึ่งในคุณสมบัติที่แยกความแตกต่างระหว่างกลุ่มยา