อะมิโนไกลโคไซด์

อะมิโนไกลโคไซด์เป็นยาปฏิชีวนะในกลุ่มที่ออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ตัวอย่างเช่น สเตรปโตไมซินและเจนตาไมซิน ซึ่งจับกับหน่วยย่อย 30S ของไรโบโซมและรบกวนความแม่นยำของการแปลรหัสพันธุกรรม ยาเหล่านี้มีฤทธิ์เด่นชัดต่อแบคทีเรียแกรมลบที่ต้องการออกซิเจน และเป็นที่รู้จักทั้งในด้านประสิทธิภาพและผลข้างเคียงที่เป็นพิษต่อไตและหูชั้นใน

Definition

อะมิโนไกลโคไซด์เป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มอะมิโนไซคลิทอล ซึ่งโดยทั่วไปเป็นอะมิโนซูการ์ที่เชื่อมต่อกับวงอะมิโนไซคลิทอล โดยจะจับกับ 16S ribosomal RNA ของหน่วยย่อย 30S และทำให้ความแม่นยำของการถอดรหัสอะมิโนเอซิล-tRNA บกพร่อง ก่อให้เกิดผลในการฆ่าเชื้อแบคทีเรียเป็นหลัก โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อสิ่งมีชีวิตแกรมลบที่ต้องการออกซิเจน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงเคมี, เป้าหมายไรโบโซม, กลไกการออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย, พื้นฐานของการเลือกออกฤทธิ์, และกลไกการดื้อยาหลักของกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ เป็นข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยา โดยอธิบายถึงความเป็นพิษที่เป็นลักษณะเฉพาะในเชิงกลไกมากกว่าคำแนะนำในการติดตามหรือการให้ยา

Core questions

• อะมิโนไกลโคไซด์จับกับหน่วยย่อย 30S และทำให้ความแม่นยำของการแปลรหัสบกพร่องได้อย่างไร?
• เหตุใดอะมิโนไกลโคไซด์จึงออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย แทนที่จะเพียงแค่ยับยั้งการเจริญเติบโต?
• อะไรคือสาเหตุที่อธิบายถึงประสิทธิภาพที่จำกัดภายใต้สภาวะที่ไม่ใช้ออกซิเจน?
• แบคทีเรียดื้อต่ออะมิโนไกลโคไซด์ด้วยกลไกใดบ้าง?

Key concepts

• การจับกับ 16S rRNA ตำแหน่ง A (ตำแหน่งถอดรหัส)
• การสูญเสียความแม่นยำของการแปลรหัสและการถอดรหัสผิด
• ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ขึ้นกับความเข้มข้น
• การดูดซึมที่ขึ้นกับออกซิเจน
• เอนไซม์ดัดแปลงอะมิโนไกลโคไซด์ (อะซิทิล-, ฟอสโฟ-, นิวคลีโอติดิลทรานสเฟอเรส)
• การดื้อยาจาก 16S rRNA เมทิลทรานสเฟอเรส
• ความเป็นพิษต่อไตและหู

Mechanisms

อะมิโนไกลโคไซด์จับกับตำแหน่งถอดรหัส (A) ของ 16S ribosomal RNA ภายในหน่วยย่อย 30S การศึกษาโครงสร้างและชีวเคมีระบุว่าการจับนี้เกิดขึ้นที่ลูปภายในที่อนุรักษ์ไว้ของเกลียว 44 ซึ่งยาจะทำให้ rRNA มีโครงสร้างที่ไรโบโซมปกติจะใช้เมื่อมีคู่โคดอน-แอนติโคดอนที่ถูกต้องเท่านั้น ด้วยเหตุนี้ ไรโบโซมจึงถูกหลอกให้ยอมรับอะมิโนเอซิล-tRNA ที่ใกล้เคียงกัน ทำให้ความแม่นยำของการถอดรหัสลดลงและสร้างโปรตีนที่ผิดปกติ การสูญเสียความแม่นยำนี้ ร่วมกับผลกระทบต่อความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์จากผลิตภัณฑ์ที่แปลรหัสผิด เป็นพื้นฐานของการออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ทำให้อะมิโนไกลโคไซด์แตกต่างจากยาที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมอื่นๆ การเข้าสู่เซลล์ของยาต้องอาศัยขั้นตอนการขนส่งที่ขึ้นกับออกซิเจน ซึ่งช่วยอธิบายถึงประสิทธิภาพที่ต่ำต่อแบคทีเรียที่ไม่ใช้ออกซิเจน การดื้อยาเกิดขึ้นส่วนใหญ่จากการดัดแปลงยาด้วยเอนไซม์โดยอะซิทิล-, ฟอสโฟ-, และนิวคลีโอติดิลทรานสเฟอเรส และจากการเมทิลเลชันของตำแหน่งเป้าหมาย 16S rRNA

Clinical relevance

อะมิโนไกลโคไซด์เป็นทางเลือกที่สำคัญในการรักษาการติดเชื้อแกรมลบที่ต้องการออกซิเจนที่รุนแรง และกลไกของยาอธิบายถึงฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ขึ้นกับความเข้มข้น รวมถึงศักยภาพในการเป็นพิษต่อไตและหูที่เป็นลักษณะเฉพาะ ข้อมูลนี้เสนอพื้นฐานทางเภสัชวิทยาของกลุ่มยาเพื่อการอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยา การติดตาม หรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

กลไกและการดื้อยาในระดับกลุ่มสรุปไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุมและตำราเภสัชวิทยามาตรฐาน ในขณะที่พื้นฐานโมเลกุลของการจับที่ตำแหน่ง A ได้รับการยืนยันจากการศึกษา footprinting และจากโครงสร้างผลึกของหน่วยย่อย 30S ที่ซับซ้อนกับอะมิโนไกลโคไซด์

History

สเตรปโตไมซิน ซึ่งแยกได้จาก Streptomyces griseus ในปี 1943 เป็นอะมิโนไกลโคไซด์ตัวแรกและเป็นยาปฏิชีวนะตัวแรกที่มีประสิทธิภาพในการรักษาวัณโรค และการค้นพบนี้ได้เปิดตัวกลุ่มยาชนิดนี้ สมาชิกในกลุ่มต่อมา เช่น คานามัยซิน, เจนตาไมซิน, โทบราไมซิน และอะมิคาซิน ได้ขยายขอบเขตการออกฤทธิ์และแก้ไขปัญหาการดื้อยาบางประการ ปฏิกิริยาระดับโมเลกุลของอะมิโนไกลโคไซด์กับ 16S rRNA ได้รับการระบุโดย chemical footprinting ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 และจากนั้นได้แสดงให้เห็นโดยตรงในโครงสร้างผลึกของไรโบโซมประมาณปี 2000

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

เหตุใดอะมิโนไกลโคไซด์จึงออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย ในขณะที่ยาปฏิชีวนะที่มุ่งเป้าไปที่ไรโบโซมหลายชนิดเพียงแค่ยับยั้งการเจริญเติบโต?

แทนที่จะเพียงแค่หยุดไรโบโซม อะมิโนไกลโคไซด์จะทำให้ความแม่นยำของการแปลรหัสบกพร่อง ทำให้เซลล์สร้างโปรตีนที่แปลรหัสผิด ผลิตภัณฑ์ที่บกพร่องเหล่านี้ รวมถึงโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ที่พับผิดรูป มีส่วนทำให้เซลล์ตาย ซึ่งทำให้กลุ่มยานี้มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย แทนที่จะเพียงแค่ยับยั้งการเจริญเติบโต

เหตุใดอะมิโนไกลโคไซด์จึงออกฤทธิ์ได้ไม่ดีต่อแบคทีเรียที่ไม่ใช้ออกซิเจน?

การดูดซึมเข้าสู่เซลล์แบคทีเรียของยาขึ้นอยู่กับกระบวนการขนส่งที่ต้องใช้ออกซิเจน ดังนั้นภายใต้สภาวะที่ไม่ใช้ออกซิเจน ยาจะเข้าถึงไรโบโซมได้น้อยเกินไปที่จะออกฤทธิ์ ซึ่งเป็นเหตุผลหนึ่งที่ทำให้กลุ่มยานี้สงวนไว้สำหรับสิ่งมีชีวิตแกรมลบที่ต้องการออกซิเจนเป็นส่วนใหญ่