ยาต้านจุลชีพและกลไกการออกฤทธิ์

ยาต้านจุลชีพเป็นสารที่ฆ่าหรือยับยั้งการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ และยาในกลุ่มนี้จัดแบ่งตามกระบวนการของแบคทีเรียที่ยาแต่ละชนิดมุ่งเป้าหมาย ได้แก่ การสังเคราะห์ผนังเซลล์ การสังเคราะห์โปรตีน การสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก หรือการเมแทบอลิซึมของโฟเลต หลักการสำคัญของยาในกลุ่มนี้คือความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะ (selective toxicity) ซึ่งหมายถึงการทำลายเชื้อโรคในขณะที่รักษาส่วนของโฮสต์ไว้ และความท้าทายหลักในปัจจุบันคือการเพิ่มขึ้นของภาวะดื้อยา

Definition

ยาต้านจุลชีพ (ยาต้านการติดเชื้อ) เป็นสารที่ยับยั้งหรือฆ่าจุลินทรีย์แบบเลือกจำเพาะโดยออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายที่จำเป็นต่อเชื้อโรค แต่ไม่มีหรือแตกต่างกันอย่างเพียงพอในโฮสต์ และถูกจัดประเภทตามกลไกการออกฤทธิ์ ได้แก่ การยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์ การสังเคราะห์โปรตีน การสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก หรือการเมแทบอลิซึมของโฟเลต

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมประเภทกลไกหลักของสารต้านแบคทีเรีย เป้าหมายระดับโมเลกุลที่ทำให้แต่ละประเภทแตกต่างกัน แนวคิดเรื่องความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะ และกลไกหลักที่แบคทีเรียใช้ในการดื้อยา หัวข้อนี้จะพิจารณายาต้านจุลชีพในฐานะกลุ่มเภสัชวิทยาภายใต้พื้นฐานของกลุ่มยาหลัก โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและการศึกษา ไม่ใช่แนวทางการสั่งยาหรือการบริหารจัดการยา และไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับขนาดยา

Core questions

• ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะช่วยให้ยาต้านจุลชีพทำลายเชื้อโรคในขณะที่รักษาส่วนของโฮสต์ไว้ได้อย่างไร?
• เป้าหมายระดับโมเลกุลหลักที่กำหนดกลุ่มยาต้านแบคทีเรียที่สำคัญคืออะไร?
• การออกฤทธิ์แบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) และยับยั้งเชื้อ (bacteriostatic) แตกต่างกันในเชิงกลไกอย่างไร?
• แบคทีเรียได้รับและแพร่กระจายการดื้อยาในแต่ละกลุ่มด้วยกลไกทางโมเลกุลใด?

Key concepts

• ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะ
• สารยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์ (เบต้า-แลคแทม, ไกลโคเปปไทด์)
• สารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน (อะมิโนไกลโคไซด์, มาโครไลด์, เตตราไซคลีน)
• สารยับยั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก (ฟลูออโรควิโนโลน, ไรฟามัยซิน)
• สารยับยั้งวิถีโฟเลต (ซัลโฟนาไมด์, ไตรเมโทพริม)
• การออกฤทธิ์แบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) เทียบกับการออกฤทธิ์แบบยับยั้งเชื้อ (bacteriostatic)
• กลไกการดื้อยาต้านจุลชีพ
• ขอบเขตการออกฤทธิ์

Key theories

ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะ

ยาต้านจุลชีพที่มีประสิทธิภาพใช้ประโยชน์จากความแตกต่างทางชีวเคมีระหว่างจุลชีพและโฮสต์ เช่น ผนังเซลล์ของแบคทีเรีย ไรโบโซม 70S หรือ DNA gyrase ของแบคทีเรีย เพื่อให้เป้าหมายที่จำเป็นต่อเชื้อโรคไม่มีอยู่หรือแตกต่างกันอย่างเพียงพอในเซลล์มนุษย์ ทำให้ยามีช่วงการรักษาที่ปลอดภัย

Mechanisms

กลุ่มยาต้านแบคทีเรียถูกกำหนดโดยกระบวนการสำคัญของแบคทีเรียที่ยาไปรบกวน ยาในกลุ่มเบต้า-แลคแทมและไกลโคเปปไทด์ยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์เพปทิโดไกลแคน; ยาในกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ เตตราไซคลีน และมาโครไลด์จับกับไรโบโซมของแบคทีเรียเพื่อยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน; ยาในกลุ่มฟลูออโรควิโนโลนยับยั้ง DNA gyrase และ topoisomerase IV เพื่อรบกวนการจำลอง DNA ในขณะที่ยาในกลุ่มไรฟามัยซินยับยั้ง RNA polymerase ของแบคทีเรีย; และยาในกลุ่มซัลโฟนาไมด์ร่วมกับไตรเมโทพริมจะยับยั้งการสังเคราะห์โฟเลตที่จำเป็นสำหรับการผลิตนิวคลีโอไทด์อย่างต่อเนื่อง เนื่องจากเป้าหมายเหล่านี้จำเป็นต่อแบคทีเรียและไม่มีหรือแตกต่างกันในโฮสต์ สารเหล่านี้จึงมีความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะ การดื้อยาเกิดขึ้นได้จากการยับยั้งยาด้วยเอนไซม์ (เช่น เบต้า-แลคแทมเมส) การเปลี่ยนแปลงหรือการป้องกันตำแหน่งเป้าหมาย (เช่น การกลายพันธุ์ของ gyrase) การลดการดูดซึม และการขับออกอย่างแข็งขัน และกลไกเหล่านี้สามารถแพร่กระจายได้บนองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้

Clinical relevance

การทราบกลไกของยาต้านจุลชีพแต่ละกลุ่มสามารถทำนายขอบเขตการออกฤทธิ์ ผลข้างเคียงที่จำเพาะ และกลไกการดื้อยาที่ต้องเอาชนะ ซึ่งเป็นพื้นฐานของการประเมินหลักฐานและการให้ความรู้เกี่ยวกับการบริหารจัดการยาต้านจุลชีพ ข้อมูลนี้จะอธิบายว่าสารเหล่านี้ออกฤทธิ์อย่างไรและภาวะดื้อยาเกิดขึ้นได้อย่างไรเพื่อเป็นกรอบอ้างอิง โดยไม่ได้ให้คำแนะนำในการเลือกสูตรยา การให้ยา หรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ภาวะดื้อยาต้านจุลชีพเป็นปัญหาสาธารณสุขระดับโลกที่สำคัญ ซึ่งเกิดจากแรงกดดันจากการคัดเลือกของการใช้ยาต้านจุลชีพในการแพทย์ของมนุษย์ เกษตรกรรม และสิ่งแวดล้อม การดื้อยาสามารถแพร่กระจายได้อย่างรวดเร็วผ่านการถ่ายทอดยีนในแนวราบ และการเฝ้าระวังกลไกการดื้อยาเป็นสิ่งสำคัญในการควบคุมการแพร่กระจาย

Evidence & guidelines

การจัดประเภทกลไกของยาต้านจุลชีพถูกกำหนดไว้ในตำราเภสัชวิทยามาตรฐาน ในขณะที่กลไกการดื้อยาและปัจจัยขับเคลื่อนได้รับการสังเคราะห์ในบทความทบทวน เช่น Blair et al. (2015) และ Holmes et al. (2016) การใช้ทางคลินิกอยู่ภายใต้แนวทางการรักษาเฉพาะการติดเชื้อและโปรแกรมการบริหารจัดการยา ซึ่งอยู่นอกเหนือขอบเขตของข้อมูลอ้างอิงนี้

History

ยุคยาต้านจุลชีพสมัยใหม่เริ่มต้นด้วยยาในกลุ่มซัลโฟนาไมด์ในทศวรรษ 1930 และการนำเพนิซิลลินมาใช้ทางคลินิกในทศวรรษ 1940 ตามมาด้วยการค้นพบสเตรปโตมัยซินและยาปฏิชีวนะในวงกว้างซึ่งได้กำหนดกลุ่มกลไกหลัก เกือบจะในทันที การเกิดขึ้นของภาวะดื้อยาได้เกิดขึ้นพร้อมกับการใช้ทางคลินิก และการวิเคราะห์กลไกการดื้อยาในระดับโมเลกุลได้กลายเป็นประเด็นสำคัญของสาขาวิชานี้ตั้งแต่นั้นมา

Debates

วิธีที่ดีที่สุดในการชะลอการแพร่กระจายของภาวะดื้อยาต้านจุลชีพ

การดื้อยาเกิดจากแรงกดดันจากการคัดเลือกในการใช้ยาในมนุษย์ เกษตรกรรม และสิ่งแวดล้อม และมีการถกเถียงกันอย่างต่อเนื่องว่าการบริหารจัดการยา การเฝ้าระวัง และการพัฒนายาใหม่ควรมีความสมดุลอย่างไรเพื่อรักษาประสิทธิภาพของยาในกลุ่มที่มีอยู่

Key figures

• Alexander Fleming
• Gerhard Domagk
• Selman Waksman
• Laura Piddock

Seminal works

• blair-2015
• holmes-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

ยาปฏิชีวนะแบบฆ่าเชื้อ (bactericidal) และยับยั้งเชื้อ (bacteriostatic) แตกต่างกันอย่างไร?

ยาฆ่าเชื้อ (bactericidal) จะฆ่าแบคทีเรียโดยตรง ในขณะที่ยาที่ยับยั้งเชื้อ (bacteriostatic) จะยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรียและอาศัยกลไกป้องกันของโฮสต์ในการกำจัดเชื้อ การแยกแยะความแตกต่างขึ้นอยู่กับเป้าหมายและความเข้มข้นที่ทำได้ และความสำคัญทางคลินิกจะแตกต่างกันไปตามสถานการณ์

ทำไมแบคทีเรียจึงดื้อยาปฏิชีวนะ?

การดื้อยาเกิดขึ้นจากกลไกต่างๆ เช่น การยับยั้งยาด้วยเอนไซม์ การเปลี่ยนแปลงหรือการป้องกันเป้าหมายของยา การลดการดูดซึม และการขับออกอย่างแข็งขัน ลักษณะเหล่านี้สามารถถูกคัดเลือกโดยการใช้ยาต้านจุลชีพและแพร่กระจายระหว่างแบคทีเรียบนองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้