ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์และลินโคซาไมด์

ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์ (เช่น อิริโทรไมซิน, คลาริโทรไมซิน และอะซิโทรไมซิน) และลินโคซาไมด์ (เช่น คลินดาไมซิน) เป็นยาปฏิชีวนะที่จับกับหน่วยย่อย 50S ของไรโบโซมใกล้ทางเข้าของอุโมงค์ทางออกของสายเปปไทด์ที่กำลังสร้าง และยับยั้งการยืดตัวของสายโปรตีนที่กำลังเติบโต โดยทั่วไปแล้ว ยาเหล่านี้มีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (bacteriostatic) และมีตำแหน่งการจับและกลไกการดื้อยาที่ทับซ้อนกัน แม้จะมีโครงสร้างทางเคมีที่แตกต่างกัน

Definition

มาโครไลด์เป็นยาปฏิชีวนะที่สร้างขึ้นจากวงแหวนแลคโตนขนาดใหญ่แบบมาโครไซคลิก และลินโคซาไมด์เป็นสารที่มีโครงสร้างแตกต่างกัน ทั้งสองชนิดจับกับหน่วยย่อย 50S ที่อุโมงค์ทางออกซึ่งอยู่ติดกับศูนย์กลางเปปทิดิลทรานสเฟอเรส และยับยั้งการยืดตัวของสายโพลีเปปไทด์ที่กำลังสร้าง โดยทั่วไปแล้วจะให้ผลในการยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (bacteriostatic effect)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตำแหน่งการจับของไรโบโซม กลไกที่สารเหล่านี้ยับยั้งการแปลรหัส การออกฤทธิ์แบบยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย และการดื้อยาข้ามกลุ่มที่เชื่อมโยงยาปฏิชีวนะทั้งสองกลุ่มเข้าด้วยกัน นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยาหรือขนาดยา

Core questions

• ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์และลินโคซาไมด์จับกับส่วนใดของหน่วยย่อย 50S และการจับนั้นยับยั้งการแปลรหัสได้อย่างไร?
• เหตุใดสารเหล่านี้จึงมักมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย?
• การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลใดที่อธิบายถึงการดื้อยาข้ามกลุ่มระหว่างมาโครไลด์และลินโคซาไมด์?
• การเมทิลเลชันของตำแหน่งเป้าหมายทำให้เกิดฟีโนไทป์การดื้อยา MLS ได้อย่างไร?

Key concepts

• การจับกับหน่วยย่อย 50S และ 23S rRNA
• การอุดตันของอุโมงค์ทางออกของสายเปปไทด์ที่กำลังสร้าง
• การยับยั้งการยืดตัวแบบยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย
• ตำแหน่งการจับที่ทับซ้อนกันของมาโครไลด์และลินโคซาไมด์
• ฟีโนไทป์การดื้อยา MLS_B
• การเมทิลเลชัน 23S rRNA ที่เข้ารหัสโดย erm
• การขับออกและการดื้อยาด้วยเอนไซม์

Mechanisms

ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์และลินโคซาไมด์จับภายในหน่วยย่อยไรโบโซมขนาดใหญ่ (50S) ที่ตำแหน่งซึ่งส่วนใหญ่เกิดจาก 23S ribosomal RNA ซึ่งตั้งอยู่ที่ทางเข้าของอุโมงค์ที่โพลีเปปไทด์ที่กำลังสร้างออกจากไรโบโซม ใกล้กับศูนย์กลางเปปทิดิลทรานสเฟอเรส โครงสร้างผลึกของหน่วยย่อย 50S ที่จับกับยาปฏิชีวนะเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ายาปิดกั้นอุโมงค์นี้ ดังนั้นเมื่อสายเปปไทด์ยืดตัวออกไป มันจะชนกับยาปฏิชีวนะที่จับอยู่และทำให้การแปลรหัสหยุดชะงัก เนื่องจากไรโบโซมถูกปิดกั้นแทนที่จะถูกทำลาย ผลที่ได้จึงมักเป็นการยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย ตำแหน่งการจับของมาโครไลด์และลินโคซาไมด์ทับซ้อนกัน ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการเปลี่ยนแปลงการดื้อยาเพียงครั้งเดียวจึงสามารถส่งผลกระทบต่อทั้งสองกลุ่มได้: การเมทิลเลชันของอะดีนีนที่สำคัญใน 23S rRNA โดยเอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสที่เข้ารหัสโดย erm จะลดการจับของยาและทำให้เกิดฟีโนไทป์การดื้อยาแบบรวมของมาโครไลด์-ลินโคซาไมด์-สเตรปโตแกรมิน B (MLS_B) การดื้อยาเพิ่มเติมเกิดขึ้นจากการขับออกอย่างแข็งขันและการยับยั้งยาด้วยเอนไซม์

Clinical relevance

ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์และลินโคซาไมด์มีการใช้อย่างแพร่หลายในการรักษาการติดเชื้อทางเดินหายใจ ผิวหนัง และการติดเชื้อที่ผิดปกติบางชนิดและแบบไม่ใช้ออกซิเจน และตำแหน่งการจับที่ใช้ร่วมกันอธิบายได้ทั้งสเปกตรัมที่ทับซ้อนกันและการดื้อยาข้ามกลุ่มที่อาจส่งผลกระทบต่อทั้งกลุ่มพร้อมกัน ข้อมูลนี้อธิบายกลไกทางเภสัชวิทยาของยาปฏิชีวนะกลุ่มนี้เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ตำแหน่งการจับที่อุโมงค์ทางออกได้รับการยืนยันโดยโครงสร้างผลึกของสารเชิงซ้อน 50S-ยาปฏิชีวนะ และกลไกการดื้อยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเมทิลเลชันของ rRNA ที่เกิดจาก erm และฟีโนไทป์ MLS ได้รับการรวบรวมไว้ในการทบทวนการดื้อยามาโครไลด์และในเอกสารอ้างอิงทางเภสัชวิทยามาตรฐาน

History

อิริโทรไมซิน ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะมาโครไลด์ต้นแบบ ได้รับการแนะนำในช่วงต้นทศวรรษ 1950 ตามมาด้วยลินโคซาไมด์ ลินโคไมซิน และต่อมาคือคลินดาไมซิน พื้นฐานทางพันธุกรรมและชีวเคมีของการดื้อยา MLS ผ่านการเมทิลเลชันของ rRNA ได้รับการศึกษาในช่วงหลายทศวรรษต่อมา และตำแหน่งที่แน่นอนของยาที่อุโมงค์ทางออกของหน่วยย่อย 50S ได้รับการแสดงให้เห็นโดยตรงเมื่อโครงสร้างความละเอียดสูงของหน่วยย่อยขนาดใหญ่ที่จับกับยาปฏิชีวนะพร้อมใช้งานประมาณปี 2001

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

เหตุใดการดื้อยามาโครไลด์จึงมักหมายถึงการดื้อยาคลินดาไมซินด้วย?

เนื่องจากมาโครไลด์และลินโคซาไมด์จับกับตำแหน่งที่ทับซ้อนกันบนหน่วยย่อย 50S การเปลี่ยนแปลงเพียงครั้งเดียว เช่น การเมทิลเลชันของอะดีนีน 23S rRNA ที่สำคัญโดยเอนไซม์ erm สามารถลดการจับของยาปฏิชีวนะทั้งสองกลุ่มพร้อมกัน ทำให้เกิดฟีโนไทป์การดื้อยา MLS ที่เชื่อมโยงกัน

มาโครไลด์หยุดแบคทีเรียจากการสร้างโปรตีนได้อย่างไร หากไม่ปิดกั้นพันธะเปปไทด์แรกสุด?

ยาจะอยู่ในอุโมงค์ที่โปรตีนที่กำลังเติบโตออกจากไรโบโซม ดังนั้นเมื่อสายโซ่ถูกยืดออกไปไม่กี่หน่วย มันจะชนกับยาที่จับอยู่และการยืดตัวจะหยุดชะงัก ทำให้การผลิตโปรตีนเต็มสายหยุดลง