ออกซาโซลิดิโนน

ออกซาโซลิดิโนน (Oxazolidinones) ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะสังเคราะห์เต็มรูปแบบที่ออกฤทธิ์โดยการจับกับหน่วยย่อย 50S ของไรโบโซมและรบกวนการก่อตัวของสารเชิงซ้อนเริ่มต้น (initiation complex) ซึ่งจะไปยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนในระยะแรกสุด ตัวอย่างของยาในกลุ่มนี้ได้แก่ ไลเนโซลิด (linezolid) และ เทดิโซลิด (tedizolid) ยาในกลุ่มนี้ออกฤทธิ์ได้ดีเป็นหลักต่อแบคทีเรียแกรมบวก รวมถึงเชื้อดื้อยา เช่น MRSA และเอนเทอโรคอคคัสที่ดื้อต่อแวนโคมัยซิน

Definition

ออกซาโซลิดิโนนเป็นยาปฏิชีวนะสังเคราะห์ที่จับกับหน่วยย่อย 50S ที่ศูนย์เปปทิดิลทรานสเฟอเรส (peptidyl transferase centre) บริเวณด้านข้างของตำแหน่ง A-site และป้องกันการประกอบรวมกันของสารเชิงซ้อนเริ่มต้นที่ทำงานได้ ซึ่งจะไปยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนของแบคทีเรีย โดยส่วนใหญ่จะออกฤทธิ์ต่อสิ่งมีชีวิตแกรมบวก

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงที่มาของการสังเคราะห์ยาในกลุ่มนี้ ตำแหน่งการจับกับไรโบโซมที่ศูนย์เปปทิดิลทรานสเฟอเรส (peptidyl transferase centre) กลไกการออกฤทธิ์ที่ผิดปกติในระยะแรกเริ่ม สเปกตรัมการออกฤทธิ์ต่อเชื้อแกรมบวก และพื้นฐานของการเลือกออกฤทธิ์และการดื้อยา ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งจ่ายยาหรือขนาดยา

Core questions

• ออกซาโซลิดิโนนออกฤทธิ์ในขั้นตอนใดของการแปลรหัส และแตกต่างจากยาที่จับกับ 50S อื่นๆ อย่างไร?
• ยาเหล่านี้จับกับหน่วยย่อย 50S ที่ตำแหน่งใด?
• เหตุใดสเปกตรัมของออกซาโซลิดิโนนจึงเป็นแกรมบวกเป็นหลัก?
• ความสำคัญของยาที่สังเคราะห์ขึ้นทั้งหมดโดยไม่มีการดื้อยาร่วมกันตามธรรมชาติคืออะไร?

Key concepts

• ยาปฏิชีวนะสังเคราะห์เต็มรูปแบบ
• การจับกับ 50S ที่ตำแหน่ง A-site ของศูนย์เปปทิดิลทรานสเฟอเรส
• การยับยั้งการก่อตัวของสารเชิงซ้อนเริ่มต้น
• สเปกตรัมแกรมบวก (รวมถึง MRSA, VRE)
• ไม่มีการดื้อยาร่วมกันมาก่อนเมื่อเริ่มนำมาใช้
• การกลายพันธุ์ของ 23S rRNA และการดื้อยาที่เกิดจาก cfr

Mechanisms

ออกซาโซลิดิโนนจับกับหน่วยย่อยไรโบโซมขนาดใหญ่ (50S) ที่ศูนย์เปปทิดิลทรานสเฟอเรส (peptidyl transferase centre) บริเวณด้านข้างของตำแหน่ง A-site ซึ่งเป็นบริเวณการทำงานเดียวกันกับที่ยาอื่นๆ ที่ออกฤทธิ์ต่อ 50S หลายชนิดมุ่งเป้า แทนที่จะยับยั้งการยืดตัวของสายโปรตีนที่เริ่มต้นไปแล้ว ยาเหล่านี้จะรบกวนการก่อตัวของสารเชิงซ้อนเริ่มต้นที่ทำงานได้ โดยออกฤทธิ์ในจุดที่ผิดปกติและเป็นระยะแรกเริ่มของการแปลรหัส (translation) กลไกที่แตกต่างนี้เป็นเหตุผลหนึ่งที่ทำให้ยาในกลุ่มนี้ไม่แสดงการดื้อยาร่วมกับยาปฏิชีวนะที่ใช้ก่อนหน้านี้เมื่อมีการนำมาใช้ ยาเหล่านี้เป็นยาที่สังเคราะห์ขึ้นทั้งหมด ซึ่งแตกต่างจากยาปฏิชีวนะส่วนใหญ่ที่ไม่ได้มาจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ และแบคทีเรียก็ไม่เคยสัมผัสกับสารประกอบที่เกี่ยวข้องมาก่อน การดื้อยาที่เกิดขึ้นนั้นเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ใน 23S ไรโบโซมอลอาร์เอ็นเอ (ribosomal RNA) ที่ตำแหน่งการจับ และการได้รับยีน cfr ซึ่งผลิตภัณฑ์ของยีนนี้จะทำการเมทิลเลชัน (methylation) rRNA และลดการจับของยา

Clinical relevance

ออกซาโซลิดิโนนเป็นทางเลือกในการรักษาการติดเชื้อแกรมบวกที่รุนแรง รวมถึงเชื้อ Staphylococcus aureus ที่ดื้อต่อเมทิซิลลิน (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) และเอนเทอโรคอคคัสที่ดื้อต่อแวนโคมัยซิน (vancomycin-resistant enterococci) กลไกการออกฤทธิ์ในระยะแรกเริ่มที่แตกต่างกันและที่มาจากการสังเคราะห์อธิบายถึงการไม่มีการดื้อยาร่วมกันมาก่อนในขณะที่เริ่มนำมาใช้ ข้อมูลนี้อธิบายถึงพื้นฐานทางเภสัชวิทยาของยาในกลุ่มนี้เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่แนวทางในการเลือกยา การให้ยา หรือการติดตามผล

Evidence & guidelines

สเปกตรัมการออกฤทธิ์ต้านแบคทีเรียและกลไกของยาต้นแบบไลเนโซลิด (linezolid) ได้รับการสรุปไว้ในบทวิจารณ์กลไกในหลอดทดลอง (in vitro mechanistic reviews) และตำแหน่งการจับที่ศูนย์เปปทิดิลทรานสเฟอเรส (peptidyl transferase centre) สอดคล้องกับโครงสร้างผลึกของสารเชิงซ้อน 50S-ยาปฏิชีวนะ เภสัชวิทยาของยาในกลุ่มนี้รวบรวมอยู่ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน

History

โครงสร้างออกซาโซลิดิโนนถูกสำรวจครั้งแรกในฐานะยาต้านแบคทีเรียในช่วงปลายทศวรรษ 1980 และไลเนโซลิด (linezolid) กลายเป็นสมาชิกตัวแรกของกลุ่มที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางคลินิกประมาณปี 2000 ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มใหม่ที่แท้จริงกลุ่มแรกในรอบหลายทศวรรษ เนื่องจากยาเหล่านี้เป็นยาที่สังเคราะห์ขึ้นและออกฤทธิ์ในขั้นตอนแรกเริ่มของการแปลรหัสที่ผิดปกติ จึงถูกนำมาใช้โดยไม่มีการดื้อยาร่วมกันมาก่อน แม้ว่าภายหลังจะมีการกลายพันธุ์ของตำแหน่งเป้าหมายและเอนไซม์ cfr เมทิลทรานสเฟอเรส (methyltransferase) ที่สามารถถ่ายทอดได้ก็ตาม ยารุ่นที่สองคือ เทดิโซลิด (tedizolid) ได้ตามมาในภายหลัง

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

เหตุใดออกซาโซลิดิโนนจึงไม่มีการดื้อยาร่วมกับยาปฏิชีวนะรุ่นเก่าเมื่อเริ่มนำมาใช้?

ยาเหล่านี้เป็นยาที่สังเคราะห์ขึ้นทั้งหมด มีรูปแบบการจับที่แตกต่างกัน และออกฤทธิ์ในระยะเริ่มต้นของการแปลรหัส แทนที่จะเป็นขั้นตอนการยืดตัวซึ่งเป็นเป้าหมายของยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์ต่อไรโบโซมส่วนใหญ่ ดังนั้นกลไกการดื้อยาที่ถูกคัดเลือกโดยยาตัวก่อนหน้าจึงไม่สามารถป้องกันแบคทีเรียจากยาเหล่านี้ได้

เหตุใดออกซาโซลิดิโนนจึงถูกใช้เป็นหลักสำหรับการติดเชื้อแกรมบวก?

ฤทธิ์ต้านแบคทีเรียของยาเหล่านี้มุ่งเน้นไปที่สิ่งมีชีวิตแกรมบวก รวมถึงเชื้อดื้อยา เช่น MRSA และเอนเทอโรคอคคัสที่ดื้อต่อแวนโคมัยซิน ซึ่งเป็นตัวกำหนดขอบเขตการใช้งานหลักของยาในกลุ่มนี้