ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน

ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนเป็นยาต้านแบคทีเรียที่ออกฤทธิ์ต่อไรโบโซมของแบคทีเรีย โดยใช้ประโยชน์จากความแตกต่างทางโครงสร้างระหว่างไรโบโซม 70S ของแบคทีเรียและไรโบโซม 80S ของเซลล์ยูคาริโอต เพื่อยับยั้งการแปลรหัสโปรตีนแบบจำเพาะเจาะจง กลุ่มยานี้ประกอบด้วยยาหลายประเภทที่มีโครงสร้างทางเคมีแตกต่างกัน ได้แก่ มาโครไลด์, เตตราไซคลีน, อะมิโนไกลโคไซด์, คลอแรมเฟนิคอล และออกซาโซลิดิโนน ซึ่งจะจับกับตำแหน่งที่แตกต่างกันบนหน่วยย่อยของไรโบโซม

Definition

ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนเป็นสารต้านแบคทีเรียที่จับกับไรโบโซมของแบคทีเรีย (หน่วยย่อย 30S หรือ 50S) และขัดขวางขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งหรือหลายขั้นตอนของการแปลรหัสโปรตีน ซึ่งจะหยุดการผลิตโปรตีนของแบคทีเรีย

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงเป้าหมายของไรโบโซมของยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนที่สำคัญ ความแตกต่างระหว่างยาที่จับกับหน่วยย่อย 30S และ 50S และกลไกหลักของการดื้อยา ได้แก่ การปรับเปลี่ยนเป้าหมายของไรโบโซม การยับยั้งยาด้วยเอนไซม์ และการขับยาออก เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและหัวข้อการศึกษาในสาขาแบคทีเรียวิทยา ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยา

Core questions

• ยาแต่ละประเภทออกฤทธิ์ต่อหน่วยย่อยของไรโบโซมและขั้นตอนใดของการแปลรหัสโปรตีน?
• ความเป็นพิษแบบจำเพาะเจาะจงเกิดขึ้นได้อย่างไรจากความแตกต่างระหว่างไรโบโซมของแบคทีเรียและมนุษย์?
• ยาประเภทใดมีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (bacteriostatic) และประเภทใดมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย (bactericidal)?
• กลไกการดื้อยาหลักคืออะไร — การปรับเปลี่ยนเป้าหมาย การยับยั้งยา และการขับยาออก?

Key concepts

• ไรโบโซม 70S ของแบคทีเรีย (หน่วยย่อย 30S และ 50S)
• มาโครไลด์และตำแหน่งการจับ 50S
• เตตราไซคลีนและตำแหน่ง A ของ 30S
• อะมิโนไกลโคไซด์และการแปลรหัสโปรตีนผิดพลาด
• ออกซาโซลิดิโนนและการยับยั้งสารเชิงซ้อนเริ่มต้น
• การเมทิลเลชันของไรโบโซมอลอาร์เอ็นเอ (การดื้อยาที่เกิดจาก erm)
• โปรตีนป้องกันไรโบโซมและการขับยาออก

Mechanisms

ยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งต่าง ๆ บนไรโบโซม มาโครไลด์จับกับหน่วยย่อย 50S ใกล้กับอุโมงค์ทางออกของสายเปปไทด์ที่กำลังสร้างและยับยั้งการยืดตัวของสายโปรตีน; เตตราไซคลีนจับกับหน่วยย่อย 30S และขัดขวางการเข้าของอะมิโนเอซิล-tRNA ไปยังตำแหน่ง A; อะมิโนไกลโคไซด์จับกับหน่วยย่อย 30S และทำให้เกิดการแปลรหัสโปรตีนผิดพลาด; คลอแรมเฟนิคอลยับยั้งเอนไซม์ 50S เปปทิดิลทรานสเฟอเรส; และออกซาโซลิดิโนนขัดขวางการสร้างสารเชิงซ้อนเริ่มต้น (initiation complex) ยาส่วนใหญ่มีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (bacteriostatic) แม้ว่าอะมิโนไกลโคไซด์จะมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย (bactericidal) การดื้อยาเป็นไปตามรูปแบบที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ ไม่กี่รูปแบบ ได้แก่ การปรับเปลี่ยนเป้าหมายของไรโบโซม (เช่น การเมทิลเลชันของ 23S rRNA ที่เข้ารหัสโดย erm ซึ่งลดการจับของมาโครไลด์) การยับยั้งยาด้วยเอนไซม์ (เช่น เอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนอะมิโนไกลโคไซด์) โปรตีนป้องกันไรโบโซม และการขับยาออกอย่างมีประสิทธิภาพ (Grossman, 2016; Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007)

Clinical relevance

ยาปฏิชีวนะกลุ่มยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนเป็นทางเลือกที่สำคัญในการรักษาเชื้อก่อโรคแกรมบวกและเชื้อก่อโรคผิดปกติหลายชนิด และการดื้อยาเหล่านี้ โดยเฉพาะการดื้อยามาโครไลด์และเตตราไซคลีน มีผลต่อการรายงานและการเฝ้าระวังทางห้องปฏิบัติการ เนื้อหานี้อธิบายกลไกทางเภสัชวิทยาเพื่อการทำความเข้าใจและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษาหรือการให้ยา

Epidemiology

ปัจจัยการดื้อยาสำหรับกลุ่มนี้ เช่น เอนไซม์ erm เมทิลเลส และยีนขับออกและป้องกันเตตราไซคลีน มักจะอยู่บนองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้ (mobile genetic elements) และแพร่หลายในเชื้อสแตฟิโลคอคคัส สเตรปโตคอคคัส และแบคทีเรียในลำไส้ (Grossman, 2016; Tong et al., 2015)

History

สเตรปโตไมซิน ซึ่งเป็นอะมิโนไกลโคไซด์ตัวแรก และคลอแรมเฟนิคอล ปรากฏขึ้นในทศวรรษ 1940 ตามมาด้วยเตตราไซคลีนและมาโครไลด์ ซึ่งขยายขอบเขตของยาต้านแบคทีเรียที่มีอยู่ ออกซาโซลิดิโนน ซึ่งเริ่มใช้ทางคลินิกประมาณปี 2000 เป็นยาประเภทใหม่ที่ออกฤทธิ์ต่อไรโบโซมตัวแรกในรอบหลายทศวรรษ และได้รับการพัฒนาขึ้นบางส่วนเพื่อแก้ไขปัญหาการดื้อยาในสิ่งมีชีวิตแกรมบวก (Grossman, 2016; Tong et al., 2015)

Key figures

• Stuart B. Levy
• Trudy H. Grossman
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• grossman-2016
• alekshun-levy-2007

Frequently asked questions

เหตุใดสารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนจึงทำอันตรายต่อแบคทีเรียแต่ไม่ทำอันตรายต่อเซลล์มนุษย์?

ยาเหล่านี้จับกับไรโบโซม 70S ของแบคทีเรีย ซึ่งมีโครงสร้างแตกต่างจากไรโบโซม 80S ของมนุษย์ ดังนั้นจึงสามารถยับยั้งการแปลรหัสโปรตีนของแบคทีเรียได้โดยมีผลกระทบต่อการสังเคราะห์โปรตีนของโฮสต์ค่อนข้างจำกัด

ยาปฏิชีวนะเหล่านี้มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย (bactericidal) หรือยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย (bacteriostatic)?

ยาที่ออกฤทธิ์ต่อไรโบโซมส่วนใหญ่ เช่น มาโครไลด์ เตตราไซคลีน และคลอแรมเฟนิคอล มีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย ซึ่งหมายความว่ายาเหล่านี้ยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย ในขณะที่อะมิโนไกลโคไซด์มักจะมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย