เตตราไซคลีนและไกลซิลไซคลีน

ยาปฏิชีวนะกลุ่มเตตราไซคลีน (เช่น เตตราไซคลีนและด็อกซีไซคลีน) และกลุ่มไกลซิลไซคลีน (เช่น ไทเกไซคลีน) เป็นยาปฏิชีวนะออกฤทธิ์กว้างแบบแบคทีเรียสแตติก (bacteriostatic) ที่จับกับหน่วยย่อย 30S ของไรโบโซม และขัดขวางการจับของอะมิโนเอซิล-tRNA ที่กำลังเข้ามายังไรโบโซม ไกลซิลไซคลีนเป็นอนุพันธ์ของเตตราไซคลีนที่ได้รับการออกแบบมาเพื่อเอาชนะกลไกการดื้อยาเตตราไซคลีนที่พบบ่อยที่สุดสองกลไก

Definition

เตตราไซคลีนเป็นยาปฏิชีวนะแบบโพลีไซคลิกที่จับกับหน่วยย่อย 30S และป้องกันไม่ให้อะมิโนเอซิล-tRNA จับกับตำแหน่ง A ของไรโบโซม ซึ่งจะหยุดการยืดสายโซ่; ไกลซิลไซคลีนเป็นอนุพันธ์กึ่งสังเคราะห์ของเตตราไซคลีนที่มีหมู่แทนที่ที่ช่วยฟื้นฟูฤทธิ์ต่อต้านจุลชีพที่ดื้อยาโดยกลไกการขับออกหรือการป้องกันไรโบโซม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงเป้าหมายของไรโบโซม กลไกการยับยั้งการยืดสายโซ่ (elongation blockade) สเปกตรัมการออกฤทธิ์กว้างของสารเหล่านี้ กลไกการดื้อยาหลัก (การขับออกและการป้องกันไรโบโซม) และวิธีการที่ไกลซิลไซคลีนได้รับการออกแบบมาเพื่อหลีกเลี่ยงกลไกดังกล่าว นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยา ไม่ใช่แนวทางการสั่งจ่ายยา

Core questions

• เตตราไซคลีนยับยั้งการยืดสายโซ่ที่หน่วยย่อย 30S ได้อย่างไร?
• เหตุใดเตตราไซคลีนจึงถูกจัดว่าเป็นยาออกฤทธิ์กว้างและแบคทีเรียสแตติก?
• กลไกการดื้อยาเตตราไซคลีนที่เด่นสองกลไกคืออะไร?
• ไกลซิลไซคลีน เช่น ไทเกไซคลีน เอาชนะการดื้อยาเตตราไซคลีนแบบดั้งเดิมได้อย่างไร?

Key concepts

• การจับที่ตำแหน่ง A ของ 30S
• การยับยั้งการเข้าที่ของอะมิโนเอซิล-tRNA
• การหยุดการยืดสายโซ่แบบแบคทีเรียสแตติก
• ฤทธิ์ออกฤทธิ์กว้าง (รวมถึงจุลชีพที่ผิดปกติ)
• ปั๊มขับออก Tet
• โปรตีนป้องกันไรโบโซม
• การหลีกเลี่ยงการขับออกและการป้องกันของไกลซิลไซคลีน

Mechanisms

เตตราไซคลีนจับกับหน่วยย่อย 30S ของไรโบโซมในตำแหน่งที่ทับซ้อนกับตำแหน่งอะมิโนเอซิล (A) ซึ่งจากการศึกษาโครงสร้างของหน่วยย่อย 30S พบว่าเป็นตำแหน่งการจับหลัก การเข้ายึดตำแหน่งนี้จะขัดขวางการเข้าที่ของอะมิโนเอซิล-tRNA ที่กำลังเข้ามายังไรโบโซม ทำให้การยืดสายโซ่แต่ละรอบถูกขัดจังหวะ เนื่องจากภาวะการหยุดชะงักนี้สามารถย้อนกลับได้และไม่ทำลายไรโบโซม ผลที่ได้จึงเป็นแบบแบคทีเรียสแตติก แบคทีเรียดื้อต่อเตตราไซคลีนส่วนใหญ่ด้วยสองเส้นทางหลัก: ปั๊มขับออกที่ต้องใช้พลังงาน (เข้ารหัสโดยยีน tet) ซึ่งขับยาออกไป และโปรตีนป้องกันไรโบโซมที่ทำให้ยาหลุดออกจากตำแหน่งการจับ ไกลซิลไซคลีน เช่น ไทเกไซคลีน มีหมู่แทนที่ขนาดใหญ่บนโครงสร้างหลักของเตตราไซคลีน ซึ่งช่วยเสริมการจับกับไรโบโซม และทำให้ยาเป็นสารตั้งต้นที่ไม่ดีสำหรับปั๊มขับออกทั่วไป และดื้อต่อการป้องกันไรโบโซม ซึ่งช่วยฟื้นฟูฤทธิ์ต่อต้านเชื้อที่ดื้อต่อเตตราไซคลีนหลายสายพันธุ์

Clinical relevance

เตตราไซคลีนและไกลซิลไซคลีนมีคุณค่าสำหรับการครอบคลุมเชื้อในวงกว้าง ซึ่งรวมถึงเชื้อก่อโรคที่ผิดปกติและเชื้อภายในเซลล์หลายชนิด และกลไกการออกฤทธิ์ของยาเหล่านี้อธิบายทั้งพฤติกรรมแบคทีเรียสแตติกและการออกแบบไกลซิลไซคลีนเพื่อใช้กับเชื้อดื้อยา ข้อมูลนี้อธิบายเภสัชวิทยาของยาในกลุ่มเพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่แนวทางในการเลือกยาหรือการให้ยา

Evidence & guidelines

กลไกการออกฤทธิ์ สเปกตรัม และกลไกการดื้อยาแบบการขับออกและการป้องกันไรโบโซม ได้รับการรวบรวมไว้ในบทวิจารณ์ที่ครอบคลุมเกี่ยวกับยาในกลุ่มเตตราไซคลีน ในขณะที่ตำแหน่งการจับกับ 30S ได้รับการยืนยันโดยโครงสร้างผลึกของหน่วยย่อยขนาดเล็ก; เภสัชวิทยาของยาในกลุ่มนี้สรุปไว้ในเอกสารอ้างอิงมาตรฐาน

History

คลอร์เตตราไซคลีน ซึ่งเป็นเตตราไซคลีนตัวแรก ถูกค้นพบในช่วงปลายทศวรรษ 1940 และยาในกลุ่มนี้ก็กลายเป็นยาหลักในการรักษาโรคที่ครอบคลุมในวงกว้างอย่างรวดเร็ว เมื่อการดื้อยาที่เกิดจากการขับออกและการป้องกันไรโบโซมแพร่กระจาย ไกลซิลไซคลีนจึงได้รับการพัฒนาเป็นอนุพันธ์รุ่นหลัง โดยไทเกไซคลีนถูกนำมาใช้ในช่วงกลางทศวรรษ 2000 เพื่อแก้ไขกลไกการดื้อยาเหล่านั้น รายละเอียดระดับโมเลกุลของการจับของเตตราไซคลีนกับหน่วยย่อย 30S ได้รับการชี้แจงโดยการศึกษาผลึกวิทยาของไรโบโซมประมาณปี 2000

Key figures

• Benjamin M. Duggar
• Ian Chopra
• Marilyn Roberts

Seminal works

• chopra-roberts-2001
• carter-2000

Frequently asked questions

ไกลซิลไซคลีน เช่น ไทเกไซคลีน เอาชนะการดื้อยาเตตราไซคลีนได้อย่างไร?

ยาเหล่านี้ยังคงโครงสร้างหลักของเตตราไซคลีนไว้ แต่เพิ่มสายโซ่ข้างขนาดใหญ่ที่จับกับไรโบโซมได้แน่นขึ้น และทำให้ยาเป็นเป้าหมายที่ไม่ดีสำหรับปั๊มขับออกทั่วไปและโปรตีนป้องกันไรโบโซมที่เอาชนะเตตราไซคลีนรุ่นเก่าได้ ดังนั้นยาเหล่านี้จึงยังคงออกฤทธิ์ต่อต้านเชื้อดื้อยาหลายสายพันธุ์

เหตุใดเตตราไซคลีนจึงถูกอธิบายว่าออกฤทธิ์กว้าง?

เนื่องจากยาเหล่านี้ขัดขวางขั้นตอนการยืดสายโซ่ที่พบได้ในแบคทีเรียหลายชนิด จึงสามารถยับยั้งจุลชีพแกรมบวกและแกรมลบได้หลากหลายชนิด รวมถึงเชื้อก่อโรคที่ผิดปกติและเชื้อภายในเซลล์หลายชนิด ทำให้ยาในกลุ่มนี้มีขอบเขตการออกฤทธิ์ที่กว้างเป็นพิเศษ