การระบุเป้าหมายยา

การระบุเป้าหมายยาเป็นขั้นตอนแรกของการค้นพบยาอย่างมีเหตุผล: คือการเลือกโมเลกุลทางชีวภาพ ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นโปรตีน เช่น ตัวรับ (receptor), เอนไซม์ (enzyme) หรือช่องไอออน (ion channel) ที่คาดว่าการปรับเปลี่ยนการทำงานของมันจะก่อให้เกิดผลการรักษา การระบุเป้าหมายนี้จะควบคู่ไปกับการตรวจสอบความถูกต้องของเป้าหมาย (target validation) ซึ่งเป็นการรวบรวมหลักฐานว่าการเข้าถึงเป้าหมายที่เลือกนั้นสามารถเปลี่ยนแปลงโรคได้จริง เนื่องจากทุกขั้นตอนต่อจากนี้จะสร้างขึ้นจากการเลือกเป้าหมายนี้ การเลือกเป้าหมายที่ไม่เหมาะสมหรือไม่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องอย่างเพียงพอจึงเป็นสาเหตุหลักของความล้มเหลวในขั้นตอนต่อๆ ไป

Definition

การระบุเป้าหมายยาคือกระบวนการคัดเลือกหน่วยชีวภาพ ซึ่งโดยปกติคือโปรตีน ที่คาดว่าการปรับเปลี่ยนการทำงานของมันจะเป็นประโยชน์ในการรักษา; การตรวจสอบความถูกต้องของเป้าหมายคือการรวบรวมหลักฐานว่าการปรับเปลี่ยนหน่วยชีวภาพนั้นส่งผลต่อโรคตามที่ตั้งใจไว้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงคุณสมบัติที่ทำให้โมเลกุลเป็นเป้าหมายยาที่น่าเชื่อถือ แนวคิดเรื่องความสามารถในการเป็นเป้าหมายยา (druggability) และจีโนมที่สามารถเป็นเป้าหมายยา (druggable genome) ความแตกต่างระหว่างการระบุและการตรวจสอบความถูกต้องของเป้าหมาย และแหล่งที่มาของหลักฐาน (พันธุกรรม, ชีวเคมี, เภสัชวิทยา) ที่ใช้สนับสนุนเป้าหมาย นี่คือการอ้างอิงเชิงวิชาการและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือการสั่งยา

Core questions

• อะไรทำให้โมเลกุลทางชีวภาพเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้และสามารถเป็นเป้าหมายยาได้?
• ความเชื่อมโยงของเป้าหมายกับโรคถูกสร้างและตรวจสอบความถูกต้องได้อย่างไร?
• ยาที่มีอยู่ในปัจจุบันออกฤทธิ์กับเป้าหมายโมเลกุลที่แตกต่างกันกี่เป้าหมาย?
• หลักฐานใด (พันธุกรรม, เคมี, ฟีโนไทป์) ที่สนับสนุนเป้าหมายได้ดีที่สุดก่อนการลงทุนในการคัดกรอง?

Key concepts

• ความสามารถในการเป็นเป้าหมายยา (Druggability)
• จีโนมที่สามารถเป็นเป้าหมายยา (Druggable genome)
• การตรวจสอบความถูกต้องของเป้าหมาย (Target validation)
• ตัวรับ, เอนไซม์, ช่องไอออน และตัวขนส่งในฐานะเป้าหมาย
• การตรวจสอบความถูกต้องทางพันธุกรรมและเคมี
• ผลกระทบที่ตรงเป้าหมาย (On-target) เทียบกับผลกระทบที่ไม่ตรงเป้าหมาย (off-target)

Key theories

จีโนมที่สามารถเป็นเป้าหมายยา (The druggable genome)

มีเพียงส่วนย่อยของผลิตภัณฑ์ยีนของมนุษย์เท่านั้นที่มีตำแหน่งจับที่สามารถจับกับโมเลกุลขนาดเล็กคล้ายยาด้วยความสัมพันธ์ที่มีประโยชน์ การประมาณการส่วนย่อยที่ 'สามารถเป็นเป้าหมายยา' นี้ และการทับซ้อนกับยีนที่ปรับเปลี่ยนโรค จะเป็นกรอบกำหนดว่าเป้าหมายใดที่สามารถดำเนินการได้อย่างเป็นจริง

Mechanisms

เป้าหมายได้รับการเสนอชื่อจากหลายแหล่ง: ชีววิทยาของโรค, ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรม, รูปแบบการแสดงออก, และเภสัชวิทยาที่สังเกตได้ เป้าหมายที่ถูกเสนอจะได้รับการประเมินความสามารถในการเป็นเป้าหมายยา (druggability) — ว่ามีช่องจับ (binding pocket) ที่สามารถรองรับโมเลกุลคล้ายยาได้หรือไม่ — และความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุกับโรค การตรวจสอบความถูกต้องจะรวบรวมหลักฐานที่สอดคล้องกัน: การรบกวนทางพันธุกรรม (การน็อกเอาต์, การน็อกดาวน์), การปรับเปลี่ยนทางเภสัชวิทยาด้วยสารประกอบเครื่องมือ (tool compounds), และการแสดงให้เห็นว่าการเข้าถึงเป้าหมายเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับโรค การวิเคราะห์เป้าหมายโมเลกุลของยาที่ได้รับการอนุมัติแสดงให้เห็นว่าเภสัชตำรับที่วางตลาดนั้นออกฤทธิ์กับเป้าหมายที่แตกต่างกันจำนวนค่อนข้างน้อย ซึ่งเป็นทั้งแรงจูงใจในการค้นหาเป้าหมายยาใหม่ๆ และลดความคาดหวังว่ามีเป้าหมายอยู่จำนวนมากเพียงใด

Clinical relevance

การเลือกเป้าหมายเป็นตัวกำหนดกลไกที่ต้องการของยา และส่วนใหญ่ของความจำเพาะและโปรไฟล์ผลข้างเคียงของยา ดังนั้นการทำความเข้าใจการระบุเป้าหมายจึงช่วยอธิบายว่าทำไมยาแต่ละประเภทจึงมีพฤติกรรมเช่นนั้น บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและอธิบายวิธีการเลือกเป้าหมาย ไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

หลักฐานในที่นี้เป็นเชิงระเบียบวิธีและเชิงวิเคราะห์มากกว่าที่จะมาจากผลการทดลองทางคลินิก จุดอ้างอิงที่สำคัญคือการประมาณการจีโนมที่สามารถเป็นเป้าหมายยา (druggable genome) และจำนวนเป้าหมายโมเลกุลที่แตกต่างกันของยาที่ได้รับการอนุมัติ ควบคู่ไปกับการวิเคราะห์ย้อนหลังว่าเป้าหมายที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องมีส่วนช่วยให้ยาประสบความสำเร็จได้อย่างไร

History

ก่อนที่อณูชีววิทยาจะทำให้โปรตีนเฉพาะเจาะจงเข้าถึงได้ ยามักถูกค้นพบโดยไม่มีเป้าหมายที่ชัดเจน การถอดรหัสจีโนมมนุษย์กระตุ้นให้มีการประมาณการอย่างเป็นทางการว่าผลิตภัณฑ์ของยีนจำนวนเท่าใดที่สามารถนำมาใช้เป็นยาได้ และแนวคิดเรื่องจีโนมที่สามารถเป็นเป้าหมายยา (druggable genome) ของ Hopkins และ Groom ในปี 2002 ได้ให้คำศัพท์แก่สาขาวิชานี้สำหรับการจัดลำดับความสำคัญของเป้าหมาย การนับจำนวนเป้าหมายของยาที่วางตลาดในภายหลังได้ปรับปรุงความเข้าใจว่าศักยภาพนั้นได้รับการตระหนักมากน้อยเพียงใด

Debates

การตรวจสอบความถูกต้องของเป้าหมายทำได้ดีที่สุดอย่างไร?

หลักฐานทางพันธุกรรม เคมี และฟีโนไทป์ต่างก็มีข้อจำกัด และเป้าหมายที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้องด้วยวิธีหนึ่งอาจล้มเหลวเมื่อถูกปรับเปลี่ยนด้วยยา ความแข็งแกร่งและการรวมกันของหลักฐานการตรวจสอบความถูกต้องที่จำเป็นก่อนการจัดสรรทรัพยากรยังคงเป็นการตัดสินใจเชิงปฏิบัติ

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการระบุเป้าหมายและการตรวจสอบความถูกต้องของเป้าหมายคืออะไร?

การระบุคือการเลือกโมเลกุลทางชีวภาพที่จะออกฤทธิ์ ส่วนการตรวจสอบความถูกต้องคือการรวบรวมหลักฐานว่าการปรับเปลี่ยนโมเลกุลนั้นเปลี่ยนแปลงโรคได้จริงตามที่คาดหวัง

การที่เป้าหมาย 'สามารถเป็นเป้าหมายยาได้' หมายความว่าอย่างไร?

เป้าหมายที่สามารถเป็นเป้าหมายยาได้คือเป้าหมายที่มีตำแหน่งจับที่สามารถจับกับโมเลกุลคล้ายยาด้วยความสัมพันธ์ที่เพียงพอที่จะก่อให้เกิดผลที่มีประโยชน์ ไม่ใช่โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคทั้งหมดจะสามารถเป็นเป้าหมายยาได้ในความหมายนี้