การออกแบบและการกระตุ้นยาโปรดรัก

ยาโปรดรัก (prodrug) คือสารประกอบที่ถูกบริหารจัดการในรูปแบบที่ไม่ทำงานหรือไม่ค่อยทำงาน และจะถูกเปลี่ยนเป็นยาที่ออกฤทธิ์หลังจากบริหารจัดการแล้ว โดยปฏิกิริยาทางเอนไซม์หรือทางเคมีในร่างกาย การออกแบบยาโปรดรักเป็นการจงใจเชื่อมกลุ่มที่สามารถย้อนกลับทางชีวภาพ (bioreversible group) เข้ากับโมเลกุลหลักเพื่อเอาชนะอุปสรรคต่างๆ เช่น การละลายที่ไม่ดี การซึมผ่านต่ำ การเผาผลาญที่รวดเร็ว รสชาติที่ไม่พึงประสงค์ หรือการขาดความจำเพาะเจาะจง จากนั้นจึงอาศัยขั้นตอนการกระตุ้นที่กำหนดไว้เพื่อปลดปล่อยรูปแบบที่ออกฤทธิ์ในตำแหน่งและเวลาที่ต้องการ

Definition

ยาโปรดรักคืออนุพันธ์ที่สามารถย้อนกลับทางชีวภาพของยาที่ออกฤทธิ์ ซึ่งตัวมันเองไม่ทำงานหรือไม่ค่อยทำงาน และจะถูกเปลี่ยนเป็นยาหลักในร่างกายโดยการเปลี่ยนแปลงทางเอนไซม์หรือทางเคมี โดยใช้เพื่อปรับปรุงคุณสมบัติการนำส่ง ความเสถียร หรือความจำเพาะเจาะจงที่โมเลกุลหลักขาดไป

Scope

บทความนี้ครอบคลุมเหตุผลในการใช้ยาโปรดรัก ประเภทของอุปสรรคที่ยาโปรดรักสามารถแก้ไขได้ เคมีของสารเชื่อมโยงที่สามารถย้อนกลับทางชีวภาพ (bioreversible linkers) และกลไกการกระตุ้น (ทั้งทางเอนไซม์และทางเคมี) ที่ทำให้ยาหลักกลับมาทำงานได้ โดยถือว่าการออกแบบยาโปรดรักเป็นกลยุทธ์ทางเคมีทางการแพทย์ และมีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกหรือการให้ยา

Core questions

• ยาโปรดรักมีวัตถุประสงค์เพื่อเอาชนะอุปสรรคในการพัฒนาด้านใด?
• ยาหลักถูกปลดปล่อยโดยกลไกทางเอนไซม์หรือทางเคมีใด และที่ตำแหน่งใด?
• การกระตุ้นสามารถคาดการณ์ได้หรือไม่ และโปรโมเอตี้ที่ถูกปลดปล่อยออกมาเป็นที่ยอมรับได้หรือไม่?

Key concepts

• การสร้างอนุพันธ์ที่สามารถย้อนกลับทางชีวภาพ
• โปรโมเอตี้ (กลุ่มที่ปกปิด)
• ยาโปรดรักชนิดเชื่อมโยงกับตัวพาเทียบกับไบโอพรีเคอร์เซอร์
• การกระตุ้นด้วยเอนไซม์ (เช่น เอสเทอเรส, ฟอสฟาเทส)
• การกระตุ้นทางเคมี (ขับเคลื่อนด้วย pH หรือการไฮโดรไลซิส)
• การกระตุ้นแบบกำหนดเป้าหมาย/เลือกเฉพาะตำแหน่ง
• การปกปิดการละลาย การซึมผ่าน และรสชาติ

Mechanisms

ในยาโปรดรักชนิดเชื่อมโยงกับตัวพา (carrier-linked prodrug) โปรโมเอตี้ (promoiety) จะถูกเชื่อมติดกับโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ผ่านพันธะที่เสถียรพอสำหรับการบริหารจัดการ แต่จะถูกแยกออกในร่างกายเพื่อปลดปล่อยยาหลัก ตัวอย่างทั่วไปคือเอสเทอร์ที่ถูกแยกออกโดยเอสเทอเรส หรือกลุ่มฟอสเฟตที่ถูกกำจัดออกโดยฟอสฟาเทสเพื่อปรับปรุงการละลายในน้ำ ในยาโปรดรักชนิดไบโอพรีเคอร์เซอร์ (bioprecursor prodrug) โมเลกุลนั้นเองจะถูกเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม (เช่น โดยการออกซิเดชัน) ให้เป็นสารที่ออกฤทธิ์โดยไม่มีตัวพาที่แยกออกได้ การกระตุ้นสามารถออกแบบให้เกิดขึ้นโดยทั่วไป หรือให้เข้มข้นขึ้นในตำแหน่งหรือเนื้อเยื่อเฉพาะ ซึ่งช่วยให้เกิดการกำหนดเป้าหมายได้ในระดับหนึ่ง การเลือกสารเชื่อมโยงจะกำหนดอัตราและตำแหน่งของการปลดปล่อย และกำหนดผลพลอยได้ (โปรโมเอตี้ที่ถูกปลดปล่อย) ซึ่งจะต้องสามารถทนทานได้ โดยประมาณหนึ่งในสิบของยาที่วางตลาดทำหน้าที่เป็นยาโปรดรัก ซึ่งสะท้อนให้เห็นว่าปัญหาการนำส่งมักจะถูกแก้ไขด้วยวิธีนี้บ่อยเพียงใด (Rautio et al., 2008)

Clinical relevance

กลยุทธ์ยาโปรดรักอธิบายว่าทำไมสารบางชนิดที่บริหารจัดการไปจึงไม่ทำงานทางเภสัชวิทยาจนกว่าจะถูกกระตุ้น และทำไมพฤติกรรมของยาเหล่านั้นจึงขึ้นอยู่กับเอนไซม์ที่ทำการเปลี่ยนแปลง หัวข้อนี้ช่วยในการประเมินว่าการนำส่งและการสัมผัสถูกออกแบบมาอย่างไร โดยจะอธิบายหลักการออกแบบและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ไม่มีแนวทางปฏิบัติทางคลินิกเฉพาะสำหรับการออกแบบยาโปรดรัก หัวข้อนี้อ้างอิงจากวรรณกรรมทบทวนทางเคมีทางการแพทย์และเภสัชวิทยา โดยหลักคือ Rautio et al. (2008) และการสังเคราะห์ในภายหลังโดย Rautio et al. (2018) โดยมี Huttunen et al. (2011) ติดตามการเปลี่ยนแปลงจากการค้นพบโดยบังเอิญไปสู่การออกแบบอย่างมีเหตุผล

History

ยาโปรดรักในยุคแรกๆ หลายชนิดถูกรับรู้ในภายหลังเท่านั้น เมื่อพบว่าสารประกอบนั้นถูกกระตุ้นในร่างกาย เมื่อเวลาผ่านไป แนวคิดนี้ได้ถูกกำหนดให้เป็นกลยุทธ์การออกแบบที่จงใจ: นักเคมีทางการแพทย์เริ่มเชื่อมกลุ่มที่สามารถย้อนกลับทางชีวภาพที่กำหนดไว้เพื่อแก้ไขปัญหาการนำส่งหรือความเสถียรที่เฉพาะเจาะจง และการทบทวนวรรณกรรมตั้งแต่ปี 2000 เป็นต้นมาได้รวมการออกแบบยาโปรดรักให้เป็นสาขาวิชาที่มีเหตุผลและอิงกลไก แทนที่จะเป็นเรื่องของโอกาส

Debates

การกระตุ้นในร่างกายสามารถคาดการณ์ได้มากน้อยเพียงใด?

การกระตุ้นขึ้นอยู่กับการแสดงออกของเอนไซม์และสรีรวิทยาที่แตกต่างกันไปในแต่ละบุคคลและเนื้อเยื่อ ดังนั้นข้อถกเถียงที่สำคัญจึงเกี่ยวข้องกับความน่าเชื่อถือของยาโปรดรักที่ออกแบบมาว่าจะปลดปล่อยยาหลักในอัตราและตำแหน่งที่ตั้งใจไว้ได้มากน้อยเพียงใด

Key figures

• Jarkko Rautio
• Kristiina Huttunen
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• rautio-2008
• huttunen-2011
• rautio-2018

Frequently asked questions

ทำไมนักเคมีถึงจงใจทำให้ยาไม่ทำงาน?

เพื่อปกปิดคุณสมบัติที่ขัดขวางการนำส่งหรือความเสถียร เช่น การละลายที่ไม่ดีหรือการเผาผลาญที่รวดเร็ว และจากนั้นจึงอาศัยปฏิกิริยาในร่างกายที่กำหนดไว้เพื่อปลดปล่อยยาที่ออกฤทธิ์ในตำแหน่งที่ต้องการ

ความแตกต่างระหว่างยาโปรดรักชนิดเชื่อมโยงกับตัวพาและไบโอพรีเคอร์เซอร์คืออะไร?

ยาโปรดรักชนิดเชื่อมโยงกับตัวพามีกลุ่มปกปิดที่แยกออกได้ (โปรโมเอตี้) ซึ่งจะถูกแยกออกเพื่อปลดปล่อยยา ในขณะที่ไบโอพรีเคอร์เซอร์นั้นจะถูกเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมให้เป็นสารที่ออกฤทธิ์โดยไม่มีตัวพาที่ถอดออกได้