กลไกการออกฤทธิ์ของยาคลายความวิตกกังวลและยานอนหลับ

ยาคลายความวิตกกังวลและยานอนหลับออกฤทธิ์โดยส่วนใหญ่จะปรับสมดุลระหว่างการกระตุ้นและการยับยั้งของสมองไปในทิศทางของการยับยั้ง กลไกหลักคือการเสริมฤทธิ์การยับยั้งที่เกิดจาก GABA-A ซึ่งเป็นกลไกที่ใช้ร่วมกันโดยเบนโซไดอะซีปีน (benzodiazepines), ยาในกลุ่ม Z-drugs และบาร์บิทูเรต (barbiturates) ผ่านตำแหน่งที่แตกต่างกัน ในขณะที่กลไกอื่นที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน (serotonergic) ผ่านตัวรับ 5-HT1A ซึ่งตัวอย่างคือบุสไพโรน (buspirone) จะทำให้เกิดการคลายความวิตกกังวลโดยไม่ทำให้เกิดอาการง่วงซึม

Definition

กลไกการออกฤทธิ์ของยาคลายความวิตกกังวลและยานอนหลับคือกระบวนการระดับโมเลกุลและระดับวงจรประสาทที่ยาเหล่านี้ลดความวิตกกังวลและส่งเสริมการง่วงซึมหรือการนอนหลับ โดยหลักแล้วจะเพิ่มการส่งสัญญาณประสาทแบบยับยั้งที่เกิดจากตัวรับ GABA-A และอีกทางเลือกหนึ่งคือการปรับการส่งสัญญาณ 5-HT1A ที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน

Scope

หัวข้อนี้รวบรวมกลไกระดับโมเลกุลที่ครอบคลุมในด้านนี้: การปรับเปลี่ยนแบบ positive allosteric ของตัวรับ GABA-A ทำให้เกิดการง่วงซึมและการคลายความวิตกกังวลได้อย่างไร, องค์ประกอบของชนิดย่อยของตัวรับทำให้ผลเหล่านี้มีความหลากหลายอย่างไร, การออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันของบาร์บิทูเรต และกลไกทางเลือกที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน (5-HT1A) เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกในระดับการสังเคราะห์และไม่ได้ให้ข้อมูลการให้ยาหรือคำแนะนำทางคลินิก

Key concepts

• สมดุลระหว่างการกระตุ้นและการยับยั้ง
• การปรับเปลี่ยนแบบ positive allosteric ของ GABA-A
• การปรับเปลี่ยนที่เพิ่มความถี่เทียบกับการยืดระยะเวลา
• การเลือกชนิดย่อยของตัวรับ
• การนำไฟฟ้าของคลอไรด์และการเกิดภาวะไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเซลล์ประสาท
• การออกฤทธิ์แบบ 5-HT1A receptor agonism เป็นกลไกทางเลือก
• ลักษณะความปลอดภัยที่เชื่อมโยงกับกลไก (ceiling effect)

Key theories

การเสริมฤทธิ์ GABA-A เป็นกลไกการยับยั้งหลัก

เบนโซไดอะซีปีนและยาในกลุ่ม Z-drugs เพิ่มความถี่ และบาร์บิทูเรตเพิ่มระยะเวลาของการเปิดช่องคลอไรด์ที่ควบคุมโดย GABA ที่ตำแหน่ง allosteric ที่แตกต่างกัน การเพิ่มการยับยั้งที่เกิดขึ้นเป็นกลไกหลักที่ทำให้เกิดการง่วงซึม การคลายความวิตกกังวล และผลกระทบที่เกี่ยวข้อง

การแยกผลกระทบเฉพาะชนิดย่อย

ชนิดย่อยของตัวรับ GABA-A ที่แตกต่างกัน ซึ่งส่วนใหญ่กำหนดโดยหน่วยย่อยอัลฟาของพวกมัน จะเป็นตัวกลางของผลกระทบที่แยกจากกันได้ (เช่น การง่วงซึมเทียบกับการคลายความวิตกกังวล) ซึ่งเป็นกรอบแนวคิดในการทำความเข้าใจว่าเหตุใดยาจึงมีลักษณะที่แตกต่างกันและสำหรับการออกแบบยาที่เลือกชนิดย่อย

การคลายความวิตกกังวลที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน (5-HT1A)

การออกฤทธิ์แบบ partial agonism ที่ตัวรับ 5-HT1A เช่นเดียวกับบุสไพโรน จะช่วยลดความวิตกกังวลผ่านการเปลี่ยนแปลงเซโรโทนินที่ปรับตัวได้ แทนที่จะเป็นการเสริมฤทธิ์ GABAergic ซึ่งอธิบายลักษณะที่ไม่ทำให้ง่วงซึมและการออกฤทธิ์ช้า

Mechanisms

แนวคิดหลักคือการเพิ่มการยับยั้ง ที่ตัวรับ GABA-A ซึ่งเป็นช่องคลอไรด์แบบเพนทาเมอร์ (pentameric chloride channel) เบนโซไดอะซีปีนและยาในกลุ่ม Z-drugs จะจับกับตำแหน่งเบนโซไดอะซีปีนและเพิ่มความถี่ของการเปิดช่องที่ควบคุมโดย GABA ในขณะที่บาร์บิทูเรตจะจับกับตำแหน่งที่แยกต่างหากและยืดระยะเวลาการเปิด และที่ความเข้มข้นสูงสามารถเปิดช่องได้โดยตรง ทั้งหมดนี้จะเพิ่มการนำไฟฟ้าของคลอไรด์และการเกิดภาวะไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเซลล์ประสาท (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009) เนื่องจากการปรับเปลี่ยนที่ตำแหน่งเบนโซไดอะซีปีนขึ้นอยู่กับ GABA ภายในร่างกาย จึงมีขีดจำกัดสูงสุดที่ควบคุมตัวเองได้ซึ่งไม่มีในกลไกของบาร์บิทูเรต องค์ประกอบของหน่วยย่อยของตัวรับทำให้ผลลัพธ์มีความหลากหลาย โดยหน่วยย่อยอัลฟาบางชนิดมีความเกี่ยวข้องกับผลการง่วงซึมเทียบกับผลการคลายความวิตกกังวล (Rudolph & Knoflach, 2011; Nutt & Malizia, 2001) กลไกที่แตกต่างกันคือกลไกที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน: การออกฤทธิ์แบบ partial agonism ของบุสไพโรนที่ตัวรับ 5-HT1A ทำให้เกิดการคลายความวิตกกังวลผ่านการเปลี่ยนแปลงที่ปรับตัวได้ในการส่งสัญญาณเซโรโทนิน แทนที่จะเป็นการปรับช่องไอออนโดยตรง ทำให้เกิดผลที่ไม่ทำให้ง่วงซึมและออกฤทธิ์ช้า (Loane & Politis, 2012)

Clinical relevance

ความเข้าใจเชิงกลไกเชื่อมโยงว่าเหตุใดสารในกลุ่มนี้จึงมีผลบางอย่างร่วมกันแต่แตกต่างกันในด้านลักษณะและปลอดภัย: การพึ่งพา GABA อธิบายขอบเขตความปลอดภัยที่ค่อนข้างกว้างของเบนโซไดอะซีปีน, กลไกของบาร์บิทูเรตอธิบายขอบเขตที่แคบกว่า, การเลือกชนิดย่อยอธิบายลักษณะผลที่แตกต่างกัน, และกลไกที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนินอธิบายลักษณะเฉพาะของบุสไพโรน (Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011; Loane & Politis, 2012) ข้อมูลนี้สนับสนุนการประเมินวรรณกรรมอย่างมีวิจารณญาณและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

มีฉันทามติเชิงกลไกอย่างกว้างขวางว่าการเสริมฤทธิ์ GABA-A เป็นกลไกหลักของการออกฤทธิ์สำหรับเบนโซไดอะซีปีน, ยาในกลุ่ม Z-drugs และบาร์บิทูเรต โดยการเลือกชนิดย่อยเป็นหัวข้อการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่ (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011) และการออกฤทธิ์แบบ 5-HT1A agonism เป็นกลไกทางเลือกในการคลายความวิตกกังวลที่ไม่ใช่ GABAergic (Loane & Politis, 2012) คำแถลงแนวทางปฏิบัติทางคลินิกอยู่นอกขอบเขตของข้อมูลอ้างอิงนี้

History

ภาพรวมเชิงกลไกพัฒนาขึ้นจากการรับรู้ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ว่า GABA เป็นสารสื่อประสาทหลักที่ยับยั้งในสมอง ผ่านการระบุตำแหน่งเบนโซไดอะซีปีนเฉพาะบนตัวรับ GABA-A ไปจนถึงการวิเคราะห์โครงสร้างและชนิดย่อยที่อธิบายความหลากหลายของการทำงาน (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011) การนำบุสไพโรนมาใช้ในทศวรรษ 1980 ได้สร้างการปรับเปลี่ยน 5-HT1A ที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนินให้เป็นกลไกคู่ขนานที่ไม่ใช่ GABAergic ในการคลายความวิตกกังวล (Loane & Politis, 2012)

Debates

การออกแบบโดยอิงกลไกสามารถแยกผลที่ต้องการออกจากผลที่ไม่ต้องการได้หรือไม่?

สมมติฐานชนิดย่อยชี้ให้เห็นว่าการเลือกเป้าหมายตัวรับ GABA-A บางชนิดสามารถแยกการคลายความวิตกกังวลออกจากการง่วงซึมและการติดยาได้ แต่การนำความเข้าใจเชิงกลไกนี้ไปใช้ในการพัฒนายาที่เหนือกว่าทางคลินิกนั้นยังคงเป็นเรื่องยาก

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Erwin Sigel
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

กลไกทั่วไปของยาคลายความวิตกกังวลและยานอนหลับส่วนใหญ่คืออะไร?

ส่วนใหญ่จะเพิ่มการยับยั้งที่เกิดจากตัวรับ GABA-A เบนโซไดอะซีปีนและยาในกลุ่ม Z-drugs เพิ่มความถี่ของการเปิดช่องคลอไรด์ และบาร์บิทูเรตยืดระยะเวลาการเปิด ซึ่งจะเพิ่มการยับยั้งและทำให้เกิดการง่วงซึมและการบรรเทาความวิตกกังวล

มีวิธีที่ไม่ใช่ GABAergic ในการบรรเทาความวิตกกังวลด้วยยาหรือไม่?

มี บุสไพโรนออกฤทธิ์เป็น partial agonist ที่ตัวรับเซโรโทนิน 5-HT1A ทำให้เกิดการคลายความวิตกกังวลผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน แทนที่จะเป็นการปรับเปลี่ยน GABA-A ซึ่งทำให้มีลักษณะที่ไม่ทำให้ง่วงซึมและออกฤทธิ์ช้า