เบนโซไดอะซีปีนและการปรับการทำงานของตัวรับ GABA-A

เบนโซไดอะซีปีนเป็นยาที่ออกฤทธิ์ระงับประสาทและคลายความวิตกกังวล โดยทำหน้าที่เป็นตัวปรับการทำงานแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวกของตัวรับ GABA-A ยาจะจับกับตำแหน่งที่ส่วนเชื่อมต่อของหน่วยย่อยอัลฟาและแกมมา และเมื่อมี GABA อยู่เท่านั้น จะเพิ่มความถี่ของการเปิดช่องคลอไรด์ ซึ่งเป็นการขยายสัญญาณยับยั้งหลักของสมอง และทำให้เกิดผลในการคลายความวิตกกังวล ระงับประสาท ทำให้นอนหลับ ต้านการชัก และคลายกล้ามเนื้อ

Definition

เบนโซไดอะซีปีนเป็นยากลุ่มกดประสาทส่วนกลางที่เพิ่มการทำงานของตัวรับ GABA-A โดยการจับกับตำแหน่งเบนโซไดอะซีปีนแบบอัลโลสเตอริก และเพิ่มความถี่ของการเปิดช่องคลอไรด์ที่ควบคุมโดย GABA ซึ่งเป็นการเสริมการส่งสัญญาณประสาทแบบยับยั้ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่เบนโซไดอะซีปีนมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ GABA-A ลักษณะการออกฤทธิ์แบบอัลโลสเตอริก (เพิ่มความถี่) บทบาทขององค์ประกอบหน่วยย่อยของตัวรับในการกำหนดผลกระทบทางพฤติกรรมที่แตกต่างกัน และเหตุผลในระดับตัวรับสำหรับลักษณะความปลอดภัยและการทนยาของยา บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการสั่งยา

Key concepts

• การปรับการทำงานแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวก
• ตำแหน่งการจับเบนโซไดอะซีปีน (ส่วนเชื่อมต่ออัลฟา-แกมมา)
• การพึ่งพา GABA ในการออกฤทธิ์ (ไม่มีการควบคุมช่องสัญญาณโดยตรง)
• ความถี่ของการเปิดช่องคลอไรด์ที่เพิ่มขึ้น
• การเลือกชนิดย่อยของหน่วยย่อยอัลฟา
• ฟลูมาเซนิลเป็นตัวต้านที่ตำแหน่งเบนโซไดอะซีปีน
• เพดานของการกดประสาทส่วนกลางเมื่อเทียบกับบาร์บิทูเรต

Key theories

การออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีปีนที่จำเพาะต่อชนิดย่อย

งานวิจัยทางพันธุกรรมและเภสัชวิทยาบ่งชี้ว่าชนิดย่อยของตัวรับ GABA-A ที่แตกต่างกัน ซึ่งกำหนดโดยหน่วยย่อยอัลฟาของพวกมัน เป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีปีนที่แยกกันได้ เช่น ฤทธิ์ระงับประสาทเกี่ยวข้องกับตัวรับที่มีหน่วยย่อยอัลฟา 1 และฤทธิ์คลายความวิตกกังวลเกี่ยวข้องกับตัวรับที่มีหน่วยย่อยอัลฟา 2/อัลฟา 3 ซึ่งเป็นพื้นฐานของการค้นหายาที่เลือกชนิดย่อย

Mechanisms

ตัวรับ GABA-A เป็นช่องคลอไรด์ที่ควบคุมด้วยลิแกนด์แบบเพนทาเมอร์ ซึ่งโดยทั่วไปประกอบด้วยหน่วยย่อยอัลฟา 2 หน่วยย่อย เบต้า 2 หน่วยย่อย และแกมมา 1 หน่วยย่อย เบนโซไดอะซีปีนจะจับที่ส่วนเชื่อมต่อของหน่วยย่อยอัลฟา-แกมมา และทำหน้าที่เป็นตัวปรับการทำงานแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวก: ยาไม่ได้เปิดช่องสัญญาณเอง แต่เมื่อ GABA จับอยู่ จะเพิ่มความถี่ของการเปิดช่องสัญญาณ ซึ่งช่วยเพิ่มการไหลเข้าของคลอไรด์และการยับยั้งเซลล์ประสาท (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009) เนื่องจากผลกระทบนี้ต้องอาศัย GABA ภายในร่างกาย เบนโซไดอะซีปีนจึงมีผลจำกัดตัวเอง ('เพดาน') ต่อการกดประสาทส่วนกลาง ซึ่งมีส่วนทำให้มีช่วงการรักษาที่ค่อนข้างกว้าง องค์ประกอบของหน่วยย่อยเป็นตัวกำหนดความเชี่ยวชาญในการทำงาน: การศึกษาในหนูที่มียีนกลายพันธุ์แบบจุดแสดงให้เห็นว่าฤทธิ์ระงับประสาทส่วนใหญ่เกิดจากตัวรับที่มีหน่วยย่อยอัลฟา 1 ในขณะที่ฤทธิ์คลายความวิตกกังวลและผลกระทบที่เกี่ยวข้องเกี่ยวข้องกับตัวรับที่มีหน่วยย่อยอัลฟา 2/อัลฟา 3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011) ฟลูมาเซนิลซึ่งเป็นตัวต้านที่ตำแหน่งเบนโซไดอะซีปีนจะยับยั้งผลกระทบเหล่านี้

Clinical relevance

เบนโซไดอะซีปีนเป็นยาอ้างอิงสำหรับการทำความเข้าใจการคลายความวิตกกังวลและการระงับประสาทที่เกี่ยวข้องกับ GABAergic และแนวคิดเรื่องชนิดย่อยเป็นกรอบสำหรับการพยายามแยกผลกระทบที่ต้องการออกจากผลกระทบที่ไม่ต้องการ (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011) การพึ่งพา GABA ในการออกฤทธิ์ยังอธิบายในระดับกลไกถึงลักษณะการใช้ยาเกินขนาดที่ค่อนข้างดีเมื่อเทียบกับบาร์บิทูเรต บทความนี้อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจสั่งยาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเห็นพ้องเชิงกลไกที่ว่าเบนโซไดอะซีปีนเป็นตัวปรับการทำงานแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวกของ GABA-A นั้นได้รับการยอมรับอย่างดี (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009) การระบุชนิดย่อยของผลกระทบทางพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจงส่วนใหญ่มาจากการศึกษาการกลายพันธุ์แบบจุดในสัตว์ดัดแปลงพันธุกรรม (Rudolph et al., 1999) และการทบทวนในภายหลัง (Rudolph & Knoflach, 2011); คำแนะนำการสั่งยาทางคลินิกอยู่นอกขอบเขตของที่นี่

History

คลอร์ไดอะซีปอกไซด์ (1960) และไดอะซีแพม (1963) ได้เปิดยุคของเบนโซไดอะซีปีนและเข้ามาแทนที่บาร์บิทูเรตอย่างรวดเร็วสำหรับการรักษาความวิตกกังวลและอาการนอนไม่หลับ เนื่องจากมีช่วงความปลอดภัยที่กว้างกว่า การระบุตำแหน่งการจับเบนโซไดอะซีปีนที่เฉพาะเจาะจงบนตัวรับ GABA-A ในช่วงปลายทศวรรษ 1970 ได้ให้พื้นฐานโมเลกุลสำหรับการออกฤทธิ์ของยา และการศึกษาในสัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมในปี 1999 ได้ระบุผลกระทบที่แตกต่างกันกับชนิดย่อยของตัวรับที่เฉพาะเจาะจง (Rudolph et al., 1999) ซึ่งเป็นการปรับกรอบของสาขาการวิจัยเกี่ยวกับการค้นพบยาที่เลือกชนิดย่อย (Rudolph & Knoflach, 2011)

Debates

สารประกอบที่เลือกชนิดย่อยสามารถแยกฤทธิ์คลายความวิตกกังวลออกจากฤทธิ์ระงับประสาทและการติดยาได้หรือไม่?

งานวิจัยในสัตว์ที่ระบุว่าฤทธิ์ระงับประสาทเกิดจากตัวรับอัลฟา 1 และฤทธิ์คลายความวิตกกังวลเกิดจากตัวรับอัลฟา 2/อัลฟา 3 ได้กระตุ้นการพัฒนายาที่เลือกชนิดย่อย แต่การนำสิ่งนี้ไปสู่ยาคลายความวิตกกังวลที่มีประโยชน์ทางคลินิก ไม่ทำให้เกิดอาการง่วงซึม และไม่ทำให้ติดยาได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นเรื่องยาก

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

เบนโซไดอะซีปีนเปิดช่องคลอไรด์ GABA-A โดยตรงหรือไม่?

ไม่ ยาเหล่านี้เป็นตัวปรับการทำงานแบบอัลโลสเตอริกเชิงบวก: ยาต้องมี GABA อยู่และเพิ่มความถี่ของการเปิดช่องสัญญาณ แทนที่จะควบคุมช่องสัญญาณเอง การพึ่งพา GABA นี้ทำให้ยามีผลจำกัดต่อการกดประสาทส่วนกลาง

เหตุใดเบนโซไดอะซีปีนหรือขนาดยาที่แตกต่างกันจึงทำให้เกิดอาการง่วงซึมเทียบกับการบรรเทาความวิตกกังวล?

ตัวรับ GABA-A ที่มีหน่วยย่อยอัลฟาต่างกันเป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกัน การศึกษาเชื่อมโยงอาการง่วงซึมส่วนใหญ่กับตัวรับที่มีหน่วยย่อยอัลฟา 1 และการคลายความวิตกกังวลกับตัวรับที่มีหน่วยย่อยอัลฟา 2/อัลฟา 3 ซึ่งเป็นเหตุผลในการพัฒนายาที่เลือกชนิดย่อย