ตัวรับปัจจัยการเติบโต
ตัวรับปัจจัยการเติบโตเป็นโปรตีนบนผิวเซลล์ที่จับกับปัจจัยการเติบโตที่เป็นโพลีเปปไทด์ที่หลั่งออกมา เช่น ปัจจัยการเติบโตของผิวหนัง ปัจจัยการเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด และปัจจัยการเติบโตคล้ายอินซูลิน และเปลี่ยนการจับนั้นให้เป็นสัญญาณภายในเซลล์ที่ควบคุมการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด การเปลี่ยนแปลงสภาพ และการเคลื่อนที่ของเซลล์ ส่วนใหญ่เป็นโปรตีนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์แบบผ่านครั้งเดียวที่มีกิจกรรมไคเนสโดยธรรมชาติหรือที่เกี่ยวข้อง
Definition
ตัวรับปัจจัยการเติบโตคือตัวรับบนผิวเซลล์ที่จับกับปัจจัยการเติบโตที่หลั่งออกมาโดยเฉพาะ และส่งสัญญาณนั้น — โดยปกติผ่านกิจกรรมไคเนสภายในเซลล์ — ไปยังโปรแกรมการเติบโต การแบ่งตัว การอยู่รอด หรือการเปลี่ยนแปลงสภาพของเซลล์
Scope
เนื้อหานี้ครอบคลุมตระกูลตัวรับปัจจัยการเติบโตที่เป็นโพลีเปปไทด์ เหตุการณ์การจับลิแกนด์ที่กระตุ้นพวกมัน วิถีส่งสัญญาณปลายน้ำที่พวกมันเกี่ยวข้อง (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง RAS-MAPK และ PI3K-AKT) และตรรกะทั่วไปที่สัญญาณการเติบโตที่ผิวเซลล์กลายเป็นปฏิกิริยาการเพิ่มจำนวนหรือการอยู่รอด เนื้อหานี้ถือว่าตัวรับปัจจัยการเติบโตเป็นหัวข้อทางชีวเคมี ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก
Core questions
- ตัวรับตระกูลใดที่ทำหน้าที่ตอบสนองต่อปัจจัยการเติบโตที่เป็นโพลีเปปไทด์หลักๆ?
- การจับลิแกนด์กระตุ้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์ของตัวรับได้อย่างไร?
- วิถีส่งสัญญาณปลายน้ำใดที่เปลี่ยนสัญญาณปัจจัยการเติบโตไปสู่การเพิ่มจำนวนหรือการอยู่รอด?
- การส่งสัญญาณปัจจัยการเติบโตถูกยับยั้งตามปกติได้อย่างไร และจะเกิดอะไรขึ้นเมื่อไม่ถูกยับยั้ง?
Key concepts
- ปัจจัยการเติบโตที่เป็นโพลีเปปไทด์ในฐานะลิแกนด์
- การเติมหมู่ฟอสเฟตให้ตัวรับเอง
- การดึงดูดตัวเชื่อมและตัวกระตุ้น
- วิถีส่งสัญญาณ RAS-MAPK เพื่อการเพิ่มจำนวน
- วิถีส่งสัญญาณ PI3K-AKT เพื่อการอยู่รอด
- ตัวรับอินซูลินและ IGF
- การยุติสัญญาณและการนำตัวรับเข้าสู่เซลล์
Key theories
- การกระตุ้นตัวรับโดยการรวมตัวกันเป็นโอลิโกเมอร์ที่เกิดจากลิแกนด์
- การจับของปัจจัยการเติบโตจะจัดเรียงตัวรับใหม่หรือทำให้เกิดไดเมอร์ ทำให้โดเมนเร่งปฏิกิริยาภายในเซลล์อยู่ใกล้กัน เพื่อให้สามารถเติมหมู่ฟอสเฟตให้ตัวเองและดึงดูดโปรตีนส่งสัญญาณได้ ซึ่งเป็นการเชื่อมโยงสัญญาณการเติบโตภายนอกเข้ากับวิถีส่งสัญญาณไคเนสภายใน
Mechanisms
ปัจจัยการเติบโตที่หลั่งออกมาจะจับกับบริเวณภายนอกเซลล์ของตัวรับ ส่งเสริมการเกิดไดเมอร์หรือการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ที่กระตุ้นกิจกรรมไคเนสในไซโตพลาสซึมของตัวรับ ตัวรับจะเกิดการเติมหมู่ฟอสเฟตให้ตัวเองที่กรดอะมิโนไทโรซีน สร้างตำแหน่งเชื่อมต่อสำหรับโปรตีนตัวเชื่อม (เช่น GRB2) และเอนไซม์ที่มีโดเมน SH2 และ PTB สิ่งเหล่านี้จะดึงดูดกัวนีนนิวคลีโอไทด์เอ็กซ์เชนจ์แฟกเตอร์และลิพิดไคเนส เข้าสู่วิถีส่งสัญญาณ RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) ที่ขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวน และแกน PI3K-AKT ที่ส่งเสริมการอยู่รอดและการเผาผลาญ ตัวรับอินซูลินและ IGF-1 เป็นไดเมอร์ที่เชื่อมด้วยพันธะไดซัลไฟด์โดยธรรมชาติที่ใช้การถ่ายทอดโปรตีนเชื่อม (IRS) ที่ถูกเติมหมู่ฟอสเฟต การส่งสัญญาณโดยปกติจะถูกยับยั้งโดยฟอสฟาเทส โดยการนำตัวรับเข้าสู่เซลล์และการย่อยสลาย และโดยวงจรป้อนกลับเชิงลบ
Clinical relevance
เนื่องจากตัวรับปัจจัยการเติบโตควบคุมการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอด การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องผ่านการแสดงออกมากเกินไปหรือการกลายพันธุ์จึงเป็นลักษณะที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในโรคมะเร็ง และตัวรับหลายตระกูลเป็นเป้าหมายของการรักษาที่ได้รับการอนุมัติแล้ว เนื้อหานี้อธิบายชีววิทยาพื้นฐานและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา
History
การรับรู้ในช่วงทศวรรษ 1980 ว่าตัวรับปัจจัยการเติบโตของผิวหนังและโปรตีนที่เกี่ยวข้องมีกิจกรรมไทโรซีนไคเนสโดยธรรมชาติ — และว่าอองโคยีนของไวรัสบางชนิดมาจากตัวรับดังกล่าว — ได้เชื่อมโยงการส่งสัญญาณปัจจัยการเติบโตเข้ากับโรคมะเร็ง และกระตุ้นให้เกิดการวิเคราะห์เชิงโมเลกุลในสาขานี้ งานวิจัยต่อมาได้ทำแผนที่สถาปัตยกรรมตัวเชื่อมและวิถีส่งสัญญาณที่เชื่อมต่อตัวรับเข้ากับ RAS-MAPK และ PI3K-AKT และให้รายละเอียดการถ่ายทอดสัญญาณของตัวรับอินซูลิน/IGF ที่แตกต่างกัน
Key figures
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- C. Ronald Kahn
- Michael Karin
Related topics
Seminal works
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- chang-2001
Frequently asked questions
- ตัวรับปัจจัยการเติบโตทั้งหมดเป็นไทโรซีนไคเนสหรือไม่?
- ตัวรับปัจจัยการเติบโตที่เป็นโพลีเปปไทด์ส่วนใหญ่ที่ได้รับการศึกษามาอย่างดีเป็นตัวรับไทโรซีนไคเนส หรือมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับกิจกรรมไคเนส แต่หมวดหมู่ที่กว้างกว่านี้ยังรวมถึงตัวรับที่ส่งสัญญาณผ่านไคเนสที่เกี่ยวข้อง แทนที่จะเป็นโดเมนเร่งปฏิกิริยาโดยธรรมชาติ
- ปัจจัยการเติบโตหนึ่งชนิดสร้างทั้งสัญญาณการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดได้อย่างไร?
- ตัวรับที่ถูกกระตุ้นจะดึงดูดตัวกระตุ้นหลายตัวพร้อมกัน สาขา RAS-MAPK ส่วนใหญ่ขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวน ในขณะที่สาขา PI3K-AKT ส่งเสริมการอยู่รอดและการเผาผลาญ ดังนั้นเหตุการณ์การจับเพียงครั้งเดียวสามารถกระตุ้นผลลัพธ์หลายอย่างพร้อมกันได้