ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะ

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะ คือ สภาวะที่ระบบภูมิคุ้มกันของผู้รับยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายเสมือนเป็นส่วนหนึ่งของร่างกายตนเอง โดยไม่มีการปฏิเสธอย่างต่อเนื่อง และโดยหลักการแล้วไม่จำเป็นต้องใช้ยากดภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่อง สภาวะนี้ตรงข้ามกับการปฏิเสธเนื้อเยื่อ และเป็นเป้าหมายที่ยาวนานในสาขาวิชานี้ ซึ่งมีรากฐานมาจากการทดลองที่แสดงให้เห็นว่าการดื้อต่อเนื้อเยื่อแปลกปลอมสามารถเกิดขึ้นได้จริง

Definition

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะ คือ สภาวะเฉพาะของผู้บริจาคที่ระบบภูมิคุ้มกันของผู้รับไม่ตอบสนองต่อเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่าย โดยยังคงตอบสนองต่อแอนติเจนอื่น ๆ ได้ตามปกติ ซึ่งเกิดขึ้นได้จากการกำจัดลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองต่อเนื้อเยื่อแปลกปลอม (alloreactive lymphocytes) (ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันส่วนกลาง) และการควบคุมหรือภาวะไม่ตอบสนอง (anergy) ของลิมโฟไซต์เหล่านั้นในส่วนปลาย (ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันส่วนปลาย) รวมถึงการยับยั้งโดยทีเซลล์ควบคุม

Scope

บทความนี้ครอบคลุมแนวคิดทางภูมิคุ้มกันวิทยาของการดื้อต่อเนื้อเยื่อของผู้บริจาค (การปลูกถ่ายอวัยวะ): กลไกส่วนกลางและส่วนปลาย, บทบาทของทีเซลล์ควบคุม (regulatory T cells), และความแตกต่างระหว่างการดื้อต่อภูมิคุ้มกันอย่างสมบูรณ์กับการยอมรับเนื้อเยื่อบางส่วนโดยไม่ต้องใช้ยา ซึ่งบางครั้งพบได้ในการปฏิบัติทางคลินิก บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและคำอธิบายเชิงการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำหรือระเบียบปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างกลไกส่วนกลางและส่วนปลายของภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะ?
• ทีเซลล์ควบคุมมีส่วนช่วยในการยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายได้อย่างไร?
• เหตุใดภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันที่ยั่งยืนและไม่ต้องใช้ยาจึงเป็นเรื่องยากที่จะประสบความสำเร็จทางคลินิก?

Key concepts

• ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันส่วนกลาง (การกำจัดเซลล์ในต่อมไทมัส)
• ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันส่วนปลาย (ภาวะไม่ตอบสนอง, การควบคุม)
• ทีเซลล์ควบคุมและ Foxp3
• ภาวะไม่ตอบสนองเฉพาะผู้บริจาค
• ภาวะไคเมอริซึมแบบผสม
• ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเชิงปฏิบัติ (ไม่ต้องใช้ยา)

Key theories

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นภายหลังอย่างแข็งขัน

Billingham, Brent และ Medawar แสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับเซลล์แปลกปลอมในช่วงเวลาสำคัญของการพัฒนาจะกระตุ้นให้เกิดการยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายในภายหลังจากผู้บริจาครายเดียวกันอย่างยั่งยืนและจำเพาะต่อแอนติเจน ซึ่งเป็นการสร้างภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในฐานะสภาวะทางภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นภายหลัง และวางรากฐานแนวคิดสำหรับภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะ

การควบคุมโดยทีเซลล์ควบคุม

ประชากรเฉพาะของทีเซลล์ควบคุม ซึ่งกำหนดโดยปัจจัยการถอดรหัส Foxp3 จะยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างแข็งขัน เซลล์เหล่านี้สามารถยับยั้งการตอบสนองต่อเนื้อเยื่อแปลกปลอม และเป็นศูนย์กลางของกลไกส่วนปลายของภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะ

Mechanisms

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเกิดขึ้นจากกลไกที่เสริมกัน ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันส่วนกลางจะกำจัดลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองต่อตนเองหรือเนื้อเยื่อแปลกปลอมอย่างรุนแรงในระหว่างการพัฒนาในต่อมไทมัส ซึ่งทีเซลล์ควบคุมที่แสดงออก Foxp3 ก็ถูกคัดเลือกเช่นกัน ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันส่วนปลายจะทำงานกับลิมโฟไซต์ที่เจริญเต็มที่ผ่านการกำจัดโคลน (clonal deletion), การยับยั้งการทำงาน (anergy), และการยับยั้งอย่างแข็งขันโดยทีเซลล์ควบคุมที่ยับยั้งการตอบสนองต่อเนื้อเยื่อแปลกปลอม ในการทดลอง การสร้างเซลล์เม็ดเลือดที่มาจากผู้บริจาคในผู้รับ (ภาวะไคเมอริซึมแบบผสม - mixed chimerism) สามารถส่งเสริมภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเฉพาะผู้บริจาคที่ยั่งยืนได้ ในการปลูกถ่ายอวัยวะทางคลินิก การกดภูมิคุ้มกันตลอดชีวิตเข้ามาแทนที่ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในผู้รับส่วนใหญ่ แม้ว่ากรณีที่พบได้ยากของการทำงานของเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายที่คงที่หลังหยุดยา (ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเชิงปฏิบัติ - operational tolerance) แสดงให้เห็นว่าภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันสามารถเกิดขึ้นได้ทางชีวภาพ

Clinical relevance

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเป็นกรอบแนวคิดสำหรับเหตุผลในการใช้ยากดภูมิคุ้มกันและความปรารถนาระยะยาวที่จะลดหรือกำจัดยาเหล่านั้น การทำความเข้าใจเซลล์ควบคุมและภาวะไคเมอริซึมเป็นสิ่งสำคัญในการตีความงานวิจัยและการทดลองเกี่ยวกับภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกัน บทความนี้เป็นแนวคิดและคำอธิบาย และไม่แนะนำให้หยุดยากดภูมิคุ้มกันหรือการรักษาเฉพาะบุคคลใดๆ

History

แนวคิดสมัยใหม่ของภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นภายหลัง (acquired immunological tolerance) ได้รับการสถาปนาโดย Billingham, Brent และ Medawar ในปี 1953 และต่อยอดจากคำทำนายเชิงทฤษฎีของ Burnet และ Fenner ในช่วงทศวรรษต่อมาได้มีการชี้แจงการกำจัดเซลล์ในต่อมไทมัสส่วนกลาง การค้นพบทีเซลล์ควบคุมและตัวควบคุมหลัก Foxp3 ของพวกมัน และกลยุทธ์การทดลอง เช่น ภาวะไคเมอริซึมแบบผสม ซึ่งเปลี่ยนภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันจากปรากฏการณ์ในห้องปฏิบัติการให้เป็นเป้าหมายในการนำไปใช้จริง

Debates

สามารถบรรลุภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันทางคลินิกที่ยั่งยืนได้อย่างปลอดภัยหรือไม่?

กลยุทธ์ต่างๆ เช่น การบำบัดด้วยเซลล์ควบคุมและภาวะไคเมอริซึมแบบผสมสามารถกระตุ้นภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเฉพาะผู้บริจาคในการทดลองได้ แต่การนำไปใช้ในผู้ป่วยเพื่อให้เกิดภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันที่ปลอดภัยและเชื่อถือได้โดยไม่ต้องใช้ยายังไม่ได้รับการพิสูจน์ และเป็นสาขาที่กำลังมีการศึกษาอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Shimon Sakaguchi
• Kathryn Wood

Seminal works

• billingham-1953
• hori-2003
• wood-2012

Frequently asked questions

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่ายอวัยวะคืออะไร?

เป็นสภาวะที่ระบบภูมิคุ้มกันของผู้รับยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายจากผู้บริจาครายใดรายหนึ่งโดยไม่ปฏิเสธ และโดยหลักการแล้วไม่จำเป็นต้องใช้ยากดภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่อง ในขณะที่ยังคงตอบสนองต่อแอนติเจนอื่นๆ ได้ตามปกติ

เหตุใดผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะส่วนใหญ่จึงไม่มีภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันที่แท้จริง?

ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเฉพาะผู้บริจาคที่ยั่งยืนนั้นยากที่จะกระตุ้นได้อย่างน่าเชื่อถือและปลอดภัย ดังนั้นผู้รับส่วนใหญ่จึงต้องพึ่งพายากดภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่องแทน การทำงานของเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายที่คงที่โดยไม่ต้องใช้ยา (ภาวะดื้อต่อภูมิคุ้มกันเชิงปฏิบัติ) พบได้เพียงส่วนน้อยเท่านั้น