ความทนทานกลางและการคัดเลือกในต่อมไทมัส

ความทนทานกลาง (central tolerance) เป็นจุดตรวจสอบแรกที่ป้องกันไม่ให้ระบบภูมิคุ้มกันโจมตีเนื้อเยื่อของร่างกายเอง โดยจะเกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาของลิมโฟไซต์ ซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นในต่อมไทมัสสำหรับทีเซลล์ ที่ซึ่งเซลล์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ (immature cells) จะถูกทดสอบกับแอนติเจนของตนเอง (self-antigens): เซลล์ที่มีตัวรับจับกับแอนติเจนของตนเองอย่างแรงเกินไปจะถูกกำจัดหรือเปลี่ยนเส้นทางก่อนที่จะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ดังนั้นชุดของเซลล์ที่เกิดขึ้นจึงมีความทนทานต่อตนเองเป็นส่วนใหญ่แล้ว

Definition

ความทนทานกลาง (central tolerance) คือการกำจัดหรือการเปลี่ยนเส้นทางการทำงานของลิมโฟไซต์ที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองอย่างรุนแรงในระหว่างการพัฒนาในอวัยวะน้ำเหลืองปฐมภูมิ (primary lymphoid organs) โดยเฉพาะอย่างยิ่งคือการคัดเลือกเชิงลบของไทโมไซต์ที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองในต่อมไทมัส

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่ทีเซลล์ที่กำลังพัฒนาถูกคัดเลือกทั้งในเชิงบวกและเชิงลบในต่อมไทมัส วิธีการที่การแสดงออกของแอนติเจนของตนเองอย่างกว้างขวางในไขกระดูกของต่อมไทมัสเป็นพื้นฐานของการคัดเลือกเชิงลบ และวิธีการที่ความล้มเหลวของกระบวนการนี้ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อภาวะภูมิต้านตนเอง (autoimmunity) โดยเน้นที่การคัดเลือกทีเซลล์ในต่อมไทมัสเป็นแบบจำลองหลักของความทนทานกลาง และนำเสนอเนื้อหาในระดับกลไกและอ้างอิงมากกว่าเนื้อหาทางคลินิก

Core questions

• ไทโมไซต์ที่กำลังพัฒนาถูกทดสอบกับ self-peptide-MHC อย่างไรในระหว่างการคัดเลือกเชิงบวกและเชิงลบ?
• ไขกระดูกของต่อมไทมัสแสดงออกแอนติเจนของตนเองที่จำกัดเนื้อเยื่อได้อย่างกว้างขวางได้อย่างไร?
• บทบาทของตัวควบคุม AIRE ในการแสดงออกของแอนติเจนของตนเองแบบไม่จำเพาะเจาะจงคืออะไร?
• ความบกพร่องของความทนทานกลางมีส่วนทำให้เกิดโรคภูมิต้านตนเองได้อย่างไร?

Key concepts

• การคัดเลือกในต่อมไทมัส
• การคัดเลือกเชิงบวก
• การคัดเลือกเชิงลบ (การกำจัดโคลน)
• การจดจำ self-peptide-MHC
• เซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัสในส่วนเมดัลลา
• AIRE และแอนติเจนที่จำกัดเนื้อเยื่อ
• การปรับรูปร่างของชุดเซลล์

Key theories

การคัดเลือกเชิงบวกและเชิงลบของชุดทีเซลล์

ไทโมไซต์ที่กำลังพัฒนาจะถูกคัดเลือกเชิงบวกสำหรับการจดจำ self-MHC ที่มีประโยชน์ และถูกคัดเลือกเชิงลบต่อปฏิกิริยาต่อตนเองที่รุนแรง เพื่อให้สิ่งที่เกิดขึ้นคือชุดของเซลล์ที่สามารถมองเห็นเปปไทด์แปลกปลอมบน self-MHC ได้ ในขณะที่ถูกกำจัดโคลนที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองอย่างชัดเจนออกไป

การแสดงออกของแอนติเจนของตนเองแบบไม่จำเพาะเจาะจง (AIRE) ในต่อมไทมัส

เซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัสในส่วนเมดัลลาแสดงออกแอนติเจนของตนเองที่จำกัดเนื้อเยื่อหลากหลายชนิดภายใต้การควบคุมของตัวควบคุม AIRE ซึ่งสร้างภาพลักษณ์ของตนเองทางภูมิคุ้มกันที่ช่วยให้ทีเซลล์ที่กำลังพัฒนาได้รับการคัดกรองจากแอนติเจนที่โดยปกติแล้วจะพบได้เฉพาะในอวัยวะส่วนปลาย

Mechanisms

ไทโมไซต์จะจัดเรียงตัวรับทีเซลล์ (T-cell receptors) ใหม่ จากนั้นจะถูกทดสอบในต่อมไทมัส ในส่วนคอร์เทกซ์ เซลล์ที่มีตัวรับจับกับ self-peptide-MHC ด้วยความสัมพันธ์ที่เหมาะสมจะถูกคัดเลือกเชิงบวก (positively selected) เพื่อให้อยู่รอด; ในส่วนเมดัลลา เซลล์ที่จับกับ self-peptide-MHC อย่างแรงเกินไปจะได้รับสัญญาณการตายหรือการเปลี่ยนเส้นทาง และถูกคัดเลือกเชิงลบ (negatively selected) การคัดเลือกเชิงลบขึ้นอยู่กับการแสดงออกของแอนติเจนของตนเองอย่างกว้างขวาง: เซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัสในส่วนเมดัลลา (medullary thymic epithelial cells) ซึ่งถูกกระตุ้นโดยตัวควบคุม AIRE ที่อธิบายโดย Anderson และคณะ จะแสดงออกแอนติเจนของตนเองที่จำกัดเนื้อเยื่อ (tissue-restricted self-antigens) ซึ่งโดยปกติจะจำกัดอยู่ในอวัยวะส่วนปลาย ดังนั้นโคลนที่มีแนวโน้มที่จะเกิดปฏิกิริยาต่อตนเองจึงสามารถถูกคัดกรองออกได้ก่อนที่จะถูกส่งออกไป ผลลัพธ์ที่ Klein และคณะสังเคราะห์ขึ้นคือชุดของเซลล์ที่หมุนเวียนอยู่ในระบบไหลเวียนโลหิตที่สามารถจดจำแอนติเจนแปลกปลอมบน self-MHC ได้ ในขณะที่ถูกกำจัดปฏิกิริยาต่อตนเองที่รุนแรงออกไปเป็นส่วนใหญ่

Clinical relevance

ความบกพร่องของความทนทานกลางแสดงให้เห็นว่าจุดตรวจสอบนี้มีความสำคัญอย่างไร: การสูญเสียการแสดงออกของแอนติเจนของตนเองที่ขับเคลื่อนโดย AIRE มีความสัมพันธ์กับกลุ่มอาการภูมิต้านตนเองที่ส่งผลต่อหลายอวัยวะ ซึ่งเน้นย้ำว่าการคัดเลือกเชิงลบในต่อมไทมัสโดยปกติจะยับยั้งภาวะภูมิต้านตนเองได้อย่างไร บทความนี้อธิบายความเชื่อมโยงทางกลไกเหล่านั้นในเชิงแนวคิด และไม่ใช่แหล่งของเกณฑ์การวินิจฉัยหรือแนวทางการรักษา

Evidence & guidelines

คำอธิบายนี้อิงจากการทดลองทางภูมิคุ้มกันวิทยา รวมถึงการแสดงให้เห็นทางพันธุกรรมของหน้าที่ของ AIRE และการสังเคราะห์ในบทวิจารณ์ที่สำคัญ มากกว่าการทดลองทางคลินิก; ข้อกล่าวอ้างเฉพาะเจาะจงสามารถสืบค้นได้จากงานวิจัยปฐมภูมิและบทวิจารณ์ที่อ้างอิง

History

แนวคิดที่ว่าโคลนที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองถูกกำจัดออกไปในระหว่างการพัฒนานั้นย้อนกลับไปถึงทฤษฎีการคัดเลือกโคลน (clonal selection theory) แต่บทบาทของต่อมไทมัสในการกำจัดทีเซลล์ที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองได้รับการยืนยันจากการทดลองผ่านการศึกษาการคัดเลือกไทโมไซต์ ความก้าวหน้าครั้งสำคัญคือการค้นพบว่าไขกระดูกของต่อมไทมัสแสดงออกแอนติเจนของตนเองที่จำกัดเนื้อเยื่อภายใต้การควบคุมของ AIRE ซึ่งอธิบายว่าทีเซลล์สามารถสร้างความทนทานในต่อมไทมัสต่อแอนติเจนที่แสดงออกเฉพาะในอวัยวะที่อยู่ห่างไกลได้อย่างไร

Debates

ความทนทานกลางสามารถกำจัดปฏิกิริยาต่อตนเองได้อย่างสมบูรณ์เพียงใด?

เนื่องจากไม่ใช่ทุกแอนติเจนของตนเองที่สามารถแสดงออกในต่อมไทมัสได้ และเกณฑ์ความสัมพันธ์ก็ไม่สมบูรณ์ เซลล์ที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองบางส่วนจึงหลุดรอดไปได้เสมอ ทำให้ความเพียงพอของความทนทานกลางและการส่งต่อกลไกไปยังส่วนปลายยังคงเป็นคำถามที่ต่อเนื่อง

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

ความทนทานกลางคืออะไร?

คือการกำจัดหรือการเปลี่ยนเส้นทางของลิมโฟไซต์ที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองอย่างรุนแรงในขณะที่พวกมันพัฒนาในอวัยวะน้ำเหลืองปฐมภูมิ โดยเฉพาะอย่างยิ่งคือการคัดเลือกเชิงลบของทีเซลล์ที่มีปฏิกิริยาต่อตนเองในต่อมไทมัส เพื่อให้ชุดของเซลล์ที่ไปถึงส่วนปลายมีความทนทานต่อตนเองเป็นส่วนใหญ่

ต่อมไทมัสสามารถสร้างความทนทานให้กับทีเซลล์ต่อแอนติเจนที่พบเฉพาะในอวัยวะอื่นได้อย่างไร?

เซลล์เยื่อบุผิวต่อมไทมัสในส่วนเมดัลลาแสดงออกแอนติเจนของตนเองที่จำกัดเนื้อเยื่อหลากหลายชนิดภายใต้การควบคุมของตัวควบคุม AIRE ซึ่งนำเสนอภาพลักษณ์ของตนเองที่ช่วยให้ทีเซลล์ที่กำลังพัฒนาได้รับการคัดกรองจากแอนติเจนที่โดยปกติแล้วจะพบได้เฉพาะในเนื้อเยื่อส่วนปลาย