อิพิสตาซิสและการทำงานร่วมกันของยีน

อิพิสตาซิส (Epistasis) คือปรากฏการณ์ที่ผลกระทบของความแปรผัน ณ ตำแหน่งหนึ่งขึ้นอยู่กับจีโนไทป์ ณ ตำแหน่งอื่น ๆ หนึ่งตำแหน่งหรือมากกว่านั้น กล่าวคือ ยีนไม่ได้ทำงานอย่างอิสระเสมอไป การทำงานร่วมกันดังกล่าวสามารถบดบัง ปรับเปลี่ยน หรือสร้างฟีโนไทป์ ทำให้สัดส่วนที่คาดหวังภายใต้การแยกตัวอย่างอิสระแบบเมนเดลผิดเพี้ยนไป และช่วยอธิบายว่าเหตุใดการทำนายยีนเดี่ยวจึงมักไม่สมบูรณ์

Definition

อิพิสตาซิสคือการทำงานร่วมกันทางพันธุกรรมที่ผลกระทบทางฟีโนไทป์ของอัลลีล ณ ตำแหน่งหนึ่งถูกปรับเปลี่ยนโดยจีโนไทป์ ณ ตำแหน่งอื่น ทำให้ผลรวมของสองตำแหน่งหรือมากกว่านั้นไม่ใช่ผลรวมอย่างง่ายของผลกระทบแยกกันของแต่ละตำแหน่ง

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมความหมายแบบคลาสสิก (Batesonian) ของอิพิสตาซิสในฐานะที่ยีนหนึ่งบดบังยีนอื่น ความหมายเชิงสถิติของการทำงานร่วมกันแบบไม่เสริมกันระหว่างตำแหน่งทางพันธุกรรม กลไกระดับโมเลกุลที่ผลิตภัณฑ์ของยีนทำงานร่วมกัน และความเกี่ยวข้องของการทำงานร่วมกันกับผลกระทบของยีนปรับแต่งและการแสดงออกไม่สมบูรณ์ (incomplete penetrance) นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิด ไม่ใช่เครื่องมือในการทำนายทางคลินิก

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างคำจำกัดความแบบคลาสสิกของอิพิสตาซิสที่ว่า 'การบดบัง' กับคำจำกัดความเชิงสถิติ (แบบไม่เสริมกัน)?
• กลไกระดับโมเลกุลใดบ้างที่ความแปรผัน ณ ตำแหน่งหนึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงผลกระทบของความแปรผัน ณ ตำแหน่งอื่นได้?
• การทำงานร่วมกันของยีนมีส่วนช่วยให้เกิดผลกระทบของยีนปรับแต่ง การแสดงออกที่หลากหลาย และการเบี่ยงเบนจากอัตราส่วนเมนเดลที่คาดหวังได้อย่างไร?

Key concepts

• การบดบังของตำแหน่งหนึ่งโดยอีกตำแหน่งหนึ่ง
• การทำงานร่วมกันแบบไม่เสริมกัน (เชิงสถิติ)
• อัตราส่วนไดไฮบริดแบบเมนเดลที่ถูกปรับเปลี่ยน
• ยีนปรับแต่ง
• การทำงานร่วมกันภายในยีนเทียบกับการทำงานร่วมกันระหว่างยีน
• การพึ่งพาอาศัยกันของวิถีและเชิงซ้อนของโปรตีน
• ผลกระทบจากพื้นหลังทางพันธุกรรม

Key theories

อิพิสตาซิสแบบคลาสสิก (Batesonian)

เดิมทีนิยามว่าเป็นการที่ยีนหนึ่งบดบังหรือครอบงำการแสดงออกทางฟีโนไทป์ของอีกยีนหนึ่ง แนวคิดนี้เกิดขึ้นจากการสังเกตอัตราส่วนไดไฮบริดที่ถูกปรับเปลี่ยน ซึ่งชั้นการรวมกันที่คาดหวังมีการเปลี่ยนแปลงเนื่องจากตำแหน่งหนึ่งไปยับยั้งผลกระทบของอีกตำแหน่งหนึ่ง

อิพิสตาซิสเชิงสถิติ

ในพันธุศาสตร์เชิงปริมาณและพันธุศาสตร์ประชากร อิพิสตาซิสถูกนิยามว่าเป็นการเบี่ยงเบนของผลกระทบร่วมกันของตำแหน่งทางพันธุกรรมจากผลรวมของผลกระทบแต่ละส่วน (แบบเสริมกัน) ซึ่งเป็นคำจำกัดความที่แตกต่างแต่มีความสัมพันธ์กับแนวคิดการบดบังแบบคลาสสิก

Mechanisms

การทำงานร่วมกันแบบอิพิสตาซิสเกิดขึ้นได้ทุกที่ที่การทำงานของผลิตภัณฑ์ยีนหนึ่งขึ้นอยู่กับอีกผลิตภัณฑ์หนึ่ง ภายในวิถีชีวเคมี ความแปรผันที่อยู่ปลายน้ำสามารถบดบังผลกระทบของความแปรผันที่อยู่ต้นน้ำได้ เนื่องจากขั้นตอนจำกัดได้เปลี่ยนไป; ในเชิงซ้อนของโปรตีน การเปลี่ยนแปลงในหน่วยย่อยหนึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของความแปรผันในหน่วยย่อยคู่ค้าได้; และความสัมพันธ์เชิงควบคุมทำให้ยีนหนึ่งสามารถควบคุมการแสดงออกของอีกยีนหนึ่งได้ การพึ่งพาอาศัยกันระดับโมเลกุลเหล่านี้แปลไปสู่การสังเกตระดับประชากรว่าผลกระทบของความแปรผันแตกต่างกันไปตามพื้นหลังทางพันธุกรรม ซึ่งเป็นแหล่งหนึ่งของผลกระทบจากยีนปรับแต่ง และมีส่วนทำให้เกิดการแสดงออกไม่สมบูรณ์ (incomplete penetrance) และการแสดงออกที่หลากหลาย (variable expressivity) คำจำกัดความแบบคลาสสิกและเชิงสถิติสามารถสอดคล้องกันได้แต่ไม่จำเป็นต้องเป็นเช่นนั้นเสมอไป เนื่องจากการบดบังในระดับฟีโนไทป์ไม่เหมือนกับการไม่เสริมกันในมาตราส่วนการวัดเฉพาะ

Clinical relevance

การทำงานร่วมกันของยีนช่วยอธิบายว่าเหตุใดบุคคลที่มีความแปรผันหลักเดียวกันจึงมีฟีโนไทป์ที่แตกต่างกัน เหตุใดตำแหน่งของยีนปรับแต่งจึงมีอิทธิพลต่อการดำเนินของโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว และเหตุใดการทำนายจากความแปรผันเดี่ยวจึงไม่สมบูรณ์ เนื้อหานี้อธิบายแนวคิดของการทำงานร่วมกันเพื่อการอ้างอิง และไม่ใช่เครื่องมือสำหรับการทำนายฟีโนไทป์ของแต่ละบุคคล ซึ่งต้องอาศัยการประเมินทางคลินิกและพันธุกรรมอย่างเป็นทางการ

History

วิลเลียม เบตสัน (William Bateson) ได้นำเสนอคำว่าอิพิสตาซิสในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 เพื่ออธิบายถึงยีนหนึ่งที่บดบังผลกระทบทางฟีโนไทป์ของอีกยีนหนึ่ง ซึ่งสังเกตได้จากการเบี่ยงเบนจากอัตราส่วนไดไฮบริดที่คาดการณ์ไว้ ต่อมา อาร์. เอ. ฟิชเชอร์ (R. A. Fisher) ได้กำหนดแนวคิดเชิงสถิติของการทำงานร่วมกันในพันธุศาสตร์เชิงปริมาณ และงานวิจัยระดับโมเลกุลและระดับระบบในภายหลังได้ชี้แจงกลไกที่ผลิตภัณฑ์ของยีนทำงานร่วมกัน และความสัมพันธ์ระหว่างแนวคิดแบบคลาสสิกและเชิงสถิติ

Debates

คำจำกัดความแบบคลาสสิกและเชิงสถิติของอิพิสตาซิสหมายถึงสิ่งเดียวกันหรือไม่?

อิพิสตาซิสในฐานะที่ยีนหนึ่งบดบังอีกยีนหนึ่ง (ทางสรีรวิทยา/คลาสสิก) และอิพิสตาซิสในฐานะการเบี่ยงเบนจากการเสริมกัน (เชิงสถิติ) มีความสัมพันธ์กันแต่แตกต่างกัน และการตรวจพบการทำงานร่วมกันเชิงสถิติอาจขึ้นอยู่กับมาตราส่วนการวัด การรวมสองสิ่งนี้เข้าด้วยกันทำให้เกิดความสับสนมาอย่างยาวนานในเอกสารวิชาการ

Key figures

• William Bateson
• R. A. Fisher
• Patrick C. Phillips
• Ben Lehner

Seminal works

• bateson-1909
• phillips-2008
• lehner-2011

Frequently asked questions

อิพิสตาซิสหมายถึงอะไรในแง่ง่ายๆ?

หมายความว่ายีนสามารถทำงานร่วมกันได้: ผลกระทบของความแปรผันที่ยีนหนึ่งขึ้นอยู่กับสิ่งที่ปรากฏอยู่ที่ยีนอื่น ดังนั้นตำแหน่งหนึ่งสามารถบดบัง เสริม หรือปรับเปลี่ยนผลกระทบของอีกตำแหน่งหนึ่งได้ แทนที่จะทำงานแยกกัน

อิพิสตาซิสเกี่ยวข้องกับการแสดงออกไม่สมบูรณ์ (incomplete penetrance) และการแสดงออกที่หลากหลาย (variable expressivity) อย่างไร?

การทำงานร่วมกันกับตำแหน่งอื่น (ยีนปรับแต่ง) เป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ความแปรผันหลักเดียวกันสามารถสร้างผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในแต่ละบุคคล ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดว่าลักษณะปรากฏขึ้นหรือไม่ (การแสดงออกไม่สมบูรณ์) และความรุนแรงของลักษณะนั้นเป็นอย่างไร (การแสดงออกที่หลากหลาย)