การค้นพบยาและการออกแบบยาอย่างมีเหตุผล
การค้นพบยาและการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลเป็นสาขาเคมีทางการแพทย์ที่เกี่ยวข้องกับวิธีการค้นหาและออกแบบโมเลกุลบำบัดใหม่ๆ โดยเจตนา ครอบคลุมตั้งแต่การเลือกเป้าหมายทางชีวภาพ การคัดกรองสารเคมีจากคลังสารเพื่อหาสารออกฤทธิ์ ไปจนถึงการปรับปรุงสารประกอบเหล่านั้นให้เป็นสารตั้งต้นที่มีศักยภาพ ความจำเพาะเจาะจง และคุณสมบัติคล้ายยาที่จำเป็นสำหรับการพัฒนา การออกแบบอย่างมีเหตุผลเพิ่มการใช้เหตุผลที่นำโดยโครงสร้างและกลไกเข้าสู่กระบวนการนี้ โดยใช้ความรู้เกี่ยวกับเป้าหมายและหลักการทางเคมีฟิสิกส์ แทนที่จะอาศัยเพียงโอกาส
Definition
การค้นพบยาคือกระบวนการที่มีหลายขั้นตอนในการระบุสารประกอบทางเคมีที่ปรับเปลี่ยนเป้าหมายทางชีวภาพและพัฒนาให้เป็นยาต้นแบบ; การออกแบบยาอย่างมีเหตุผล (หรืออิงโครงสร้าง) คือการใช้ความรู้เกี่ยวกับโครงสร้างของเป้าหมายและปัจจัยกำหนดพฤติกรรมคล้ายยาเพื่อออกแบบและปรับปรุงสารประกอบเหล่านั้นอย่างจงใจ
Scope
สาขานี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับกระบวนการค้นพบยาที่ทันสมัยในฐานะหัวข้อทางระเบียบวิธี: การระบุเป้าหมาย การคัดกรองแบบอัตราการผลิตสูง การระบุและยืนยันสารออกฤทธิ์เริ่มต้น การปรับปรุงสารนำ และวิธีการทางคอมพิวเตอร์และโครงสร้าง (การเชื่อมต่อโมเลกุล, การคัดกรองเสมือน) ที่เป็นแนวทางในแต่ละขั้นตอนมากขึ้นเรื่อยๆ เป็นภาพรวมอ้างอิง; หัวข้อโดยละเอียดภายใต้หัวข้อนี้จะครอบคลุมสาระสำคัญในการทำงาน ไม่ได้กล่าวถึงการให้ยาทางคลินิกหรือการบำบัดเฉพาะบุคคล
Sub-topics
Core questions
- ยาควรออกฤทธิ์ต่อเป้าหมายทางชีวภาพใด และการปรับเปลี่ยนเป้าหมายนั้นมีแนวโน้มที่จะมีผลในการรักษาและปลอดภัยหรือไม่?
- จุดเริ่มต้นทางเคมี (สารออกฤทธิ์เริ่มต้น) ถูกค้นพบได้อย่างไร และจะแยกแยะกิจกรรมที่แท้จริงออกจากสิ่งประดิษฐ์ได้อย่างไร?
- สารออกฤทธิ์เริ่มต้นถูกปรับปรุงให้เป็นสารนำและสารต้นแบบที่มีศักยภาพ ความจำเพาะเจาะจง และคุณสมบัติคล้ายยาที่เพียงพอได้อย่างไร?
- วิธีการทางโครงสร้างและคอมพิวเตอร์เป็นแนวทางในการออกแบบอย่างไร แทนที่จะอาศัยเพียงการคัดกรองเชิงประจักษ์?
Key concepts
- เป้าหมายที่สามารถพัฒนายาได้
- สารออกฤทธิ์เริ่มต้นและสารนำ
- ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรม (SAR)
- คุณสมบัติคล้ายยาและคุณสมบัติ ADME
- การค้นพบแบบฟีโนไทป์เทียบกับการค้นพบโดยอิงเป้าหมาย
- การคัดกรองเสมือนและการเชื่อมต่อโมเลกุล
- ความจำเพาะเจาะจงและศักยภาพ
Key theories
- การออกแบบยาโดยอิงโครงสร้าง (อย่างมีเหตุผล)
- ความรู้สามมิติของตำแหน่งจับของเป้าหมายถูกนำมาใช้เพื่อหาเหตุผลและออกแบบลิแกนด์ที่เข้ากันได้ ซึ่งเปลี่ยนการค้นพบจากการคัดกรองเชิงประจักษ์ล้วนๆ ไปสู่การออกแบบที่นำโดยกลไก; คอมพิวเตอร์กลายเป็นส่วนสำคัญของกระบวนทัศน์นี้
- คุณสมบัติคล้ายยาและกฎของลิปินสกี
- ขีดจำกัดทางเคมีฟิสิกส์เชิงประจักษ์ของน้ำหนักโมเลกุล ความชอบไขมัน และผู้ให้/ผู้รับพันธะไฮโดรเจน ทำนายการดูดซึมทางปากและกำหนดว่าสารประกอบใดจะถูกพัฒนาต่อไป โดยฝังข้อกังวลเรื่องความสามารถในการพัฒนาตั้งแต่เนิ่นๆ ในการออกแบบ
Mechanisms
การค้นพบมักจะดำเนินไปเป็นขั้นตอน มีการเลือกและตรวจสอบเป้าหมาย; มีการคัดกรองคลังสารเคมี (เชิงทดลองหรือในคอมพิวเตอร์) เพื่อหาสารออกฤทธิ์เริ่มต้น; มีการยืนยันและจัดอันดับสารออกฤทธิ์เริ่มต้น; มีการปรับปรุงโครงสร้างทางเคมีที่มีแนวโน้มให้เป็นสารนำโดยการปรับเปลี่ยนทางเคมีซ้ำๆ โดยมีแนวทางจากความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรม; และมีการประเมินคุณสมบัติคล้ายยาของสารต้นแบบ มีสองกลยุทธ์หลักที่อยู่ร่วมกัน: การค้นพบโดยอิงเป้าหมายเริ่มต้นจากเป้าหมายโมเลกุลที่กำหนดไว้ ในขณะที่การค้นพบแบบฟีโนไทป์จะคัดกรองหาผลกระทบต่อเซลล์หรือสิ่งมีชีวิตโดยไม่ตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับกลไก การวิเคราะห์ทางประวัติศาสตร์ว่ายาชนิดแรกในกลุ่มที่เพิ่งเกิดขึ้นได้อย่างไรแสดงให้เห็นว่าทั้งสองเส้นทางมีประสิทธิผล ซึ่งเป็นเหตุผลที่สาขานี้ถือว่าทั้งสองเป็นส่วนเสริมกันมากกว่าที่จะแข่งขันกัน
Clinical relevance
ยาที่ใช้ในการปฏิบัติทางคลินิกเป็นผลผลิตจากกระบวนการค้นพบและออกแบบนี้ ดังนั้นการทำความเข้าใจขั้นตอนต่างๆ จะช่วยในการประเมินว่าทำไมยาจึงมีคุณสมบัติและข้อจำกัดเช่นนั้น สาขานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและให้ความรู้: อธิบายว่ายาต้นแบบถูกสร้างและระบุลักษณะอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการสั่งยาหรือการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
วรรณกรรมในที่นี้ส่วนใหญ่เป็นการทบทวนระเบียบวิธีวิจัยมากกว่าหลักฐานจากการทดลองทางคลินิก จุดอ้างอิงที่มีอิทธิพลรวมถึงการวิเคราะห์ว่ามีเป้าหมายยาที่สามารถนำไปใช้ประโยชน์ได้กี่ชนิด การวิเคราะห์ย้อนหลังว่ายาใหม่ถูกค้นพบจริงอย่างไร และแนวทางทางเคมีฟิสิกส์ (กฎของลิปินสกี) ที่กำหนดการเลือกสารประกอบ สิ่งเหล่านี้อธิบายถึงการปฏิบัติและระเบียบวิธีมากกว่าที่จะเป็นแนวทางทางคลินิก
History
การค้นพบยาในยุคแรกๆ ถูกครอบงำด้วยความบังเอิญและการคัดกรองผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ยี่สิบ ความก้าวหน้าทางชีววิทยาระดับโมเลกุลทำให้เป้าหมายเฉพาะสามารถเข้าถึงได้ ระบบอัตโนมัติทำให้การคัดกรองคลังสารขนาดใหญ่ด้วยอัตราการผลิตสูงเป็นไปได้ และการเติบโตของการกำหนดโครงสร้างโปรตีนและพลังการประมวลผลทำให้การออกแบบโดยอิงโครงสร้างและคอมพิวเตอร์เป็นไปได้จริง กฎของลิปินสกีในปี 1997 ได้ทำให้การพิจารณาความสามารถในการพัฒนาตั้งแต่เนิ่นๆ เป็นรูปธรรม และการวิเคราะห์ย้อนหลังในภายหลังได้ชี้แจงว่าแนวทางที่อิงเป้าหมายและฟีโนไทป์มีส่วนช่วยในการนำยาไปสู่ผู้ป่วยได้อย่างไร
Debates
- การคัดกรองโดยอิงเป้าหมายเทียบกับการคัดกรองแบบฟีโนไทป์
- การค้นพบโดยอิงเป้าหมายให้ความชัดเจนทางกลไก แต่อาจพลาดสารประกอบที่ออกฤทธิ์ผ่านชีววิทยาที่ไม่คาดคิด; การคัดกรองแบบฟีโนไทป์สามารถจับประสิทธิภาพในบริบทได้โดยแลกมาด้วยกลไกที่ไม่ทราบ การวิเคราะห์ย้อนหลังของยาชนิดแรกในกลุ่มได้จุดประกายการถกเถียงอีกครั้งเกี่ยวกับประสิทธิผลสัมพัทธ์ของทั้งสองวิธี
Key figures
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
Related topics
Seminal works
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- ความแตกต่างระหว่างการค้นพบยาและการออกแบบยาอย่างมีเหตุผลคืออะไร?
- การค้นพบยาคือกระบวนการโดยรวมของการค้นหาและพัฒนายาใหม่ ซึ่งอาจรวมถึงการคัดกรองและการค้นพบโดยบังเอิญ; การออกแบบยาอย่างมีเหตุผลคือส่วนหนึ่งของงานนั้นที่ใช้ความรู้เกี่ยวกับโครงสร้างเป้าหมายและคุณสมบัติคล้ายยาเพื่อออกแบบและปรับปรุงสารประกอบอย่างจงใจ
- ขั้นตอนหลักของกระบวนการค้นพบยาคืออะไร?
- โดยรวมคือ: การระบุและตรวจสอบเป้าหมาย การคัดกรองเพื่อหาสารออกฤทธิ์เริ่มต้น การยืนยันและตรวจสอบสารออกฤทธิ์เริ่มต้นเหล่านั้น การปรับปรุงให้เป็นสารนำและสารต้นแบบ และการประเมินคุณสมบัติคล้ายยา (ADME) ก่อนการพัฒนา