การเชื่อมต่อโมเลกุลและวิธีการคำนวณ

การเชื่อมต่อโมเลกุล (Molecular docking) ทำนายว่าโมเลกุลขนาดเล็กจะเข้ากันได้ดีกับตำแหน่งจับของเป้าหมายได้อย่างไร และประเมินความแข็งแรงของอันตรกิริยานั้น โดยใช้อัลกอริทึมการค้นหาเพื่อสร้างท่าทางที่เป็นไปได้ และฟังก์ชันการให้คะแนนเพื่อจัดอันดับท่าทางเหล่านั้น ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของการออกแบบยาโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วย การเชื่อมต่อโมเลกุลเป็นพื้นฐานของการคัดกรองเสมือน (virtual screening) ซึ่งเป็นการคัดกรองไลบรารีขนาดใหญ่ด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อหาสารที่น่าจะจับกับเป้าหมาย และสนับสนุนการออกแบบโดยอาศัยโครงสร้างและการปรับปรุงสารนำ (lead optimisation) ประโยชน์ของมันขึ้นอยู่กับความแม่นยำของการทำนายท่าทางและการให้คะแนนเป็นอย่างมาก

Definition

การเชื่อมต่อโมเลกุล (Molecular docking) คือการทำนายด้วยคอมพิวเตอร์ถึงท่าทางการจับที่เหมาะสมที่สุดของลิแกนด์ภายในตำแหน่งจับของเป้าหมาย พร้อมกับการประมาณค่าความสัมพันธ์ในการจับ (binding affinity) ผ่านฟังก์ชันการให้คะแนน; การคัดกรองเสมือน (virtual screening) ใช้การเชื่อมต่อโมเลกุลหรือวิธีการที่เกี่ยวข้องเพื่อจัดอันดับไลบรารีสารประกอบขนาดใหญ่สำหรับกิจกรรมที่น่าจะเป็นไปได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมหลักการของการเชื่อมต่อโมเลกุล (การค้นหาคอนฟอร์เมชันและการให้คะแนน), การคัดกรองเสมือนของไลบรารีสารประกอบ และบทบาทที่กว้างขึ้นของการคำนวณในการค้นพบและการออกแบบ มันกล่าวถึงสิ่งที่การเชื่อมต่อโมเลกุลสามารถและไม่สามารถทำนายได้อย่างน่าเชื่อถือ และวิธีที่มันเสริมการทดลอง นี่คือเอกสารอ้างอิงและไม่มีคำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษาใดๆ

Core questions

• ท่าทางการจับของลิแกนด์ในตำแหน่งเป้าหมายถูกทำนายด้วยคอมพิวเตอร์ได้อย่างไร?
• ฟังก์ชันการให้คะแนนประมาณค่าและจัดอันดับความสัมพันธ์ในการจับได้อย่างไร และมีความน่าเชื่อถือเพียงใด?
• การคัดกรองเสมือนถูกนำมาใช้เพื่อจัดลำดับความสำคัญของสารประกอบก่อนการทดสอบด้วยการทดลองได้อย่างไร?
• การเชื่อมต่อโมเลกุลเข้ากันได้กับวิธีการคำนวณที่กว้างขึ้นในการออกแบบยาได้อย่างไร?

Key concepts

• ท่าทางการจับและการค้นหาคอนฟอร์เมชัน
• ฟังก์ชันการให้คะแนน
• การคัดกรองเสมือน
• ปัจจัยการเพิ่มขึ้น (Enrichment factor)
• การออกแบบยาโดยอาศัยโครงสร้าง
• การออกแบบยาโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วย
• ความยืดหยุ่นของตัวรับ

Key theories

การเชื่อมต่อโมเลกุลเป็นการค้นหาบวกการให้คะแนน

การเชื่อมต่อโมเลกุลแยกปัญหาออกเป็นสองส่วน: อัลกอริทึมการค้นหาจะสำรวจท่าทางของลิแกนด์ที่เป็นไปได้ในตำแหน่งจับ และฟังก์ชันการให้คะแนนจะจัดอันดับท่าทางเหล่านั้นตามความสัมพันธ์ที่ประมาณไว้; ความแม่นยำขึ้นอยู่กับทั้งสองส่วน และข้อจำกัดในการให้คะแนนเป็นแหล่งที่มาของข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นซ้ำๆ

การคำนวณเป็นเครื่องมือสำคัญในการค้นพบ

นอกเหนือจากการเชื่อมต่อโมเลกุล การคำนวณมีส่วนช่วยในการค้นพบในหลายด้าน — การสร้างแบบจำลองการจับ การทำนายคุณสมบัติ และการชี้นำการออกแบบ — ดังนั้นการเชื่อมต่อโมเลกุลจึงเป็นที่เข้าใจดีที่สุดว่าเป็นองค์ประกอบหนึ่งของชุดเครื่องมือการออกแบบโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วยที่กว้างขึ้น

Mechanisms

การเชื่อมต่อโมเลกุลใช้โครงสร้างสามมิติของตำแหน่งจับของเป้าหมายและลิแกนด์ จากนั้นอัลกอริทึมการค้นหาจะสุ่มตัวอย่างคอนฟอร์เมชันและการวางแนวของลิแกนด์เพื่อสร้างท่าทางที่เป็นไปได้ ในขณะที่ฟังก์ชันการให้คะแนนจะประมาณค่าความสัมพันธ์ในการจับของแต่ละท่าทางเพื่อให้สามารถจัดอันดับได้ เมื่อนำไปใช้กับไลบรารีทั้งหมด สิ่งนี้จะช่วยให้เกิดการคัดกรองเสมือน: สารประกอบจะถูกจัดอันดับด้วยคอมพิวเตอร์ และเฉพาะสารที่มีแนวโน้มดีที่สุดเท่านั้นที่จะถูกทดสอบด้วยการทดลอง โดยประสิทธิภาพจะถูกตัดสินจากการเพิ่มขึ้นของสารออกฤทธิ์จริงที่อยู่ใกล้ด้านบนของรายการ การศึกษาการตรวจสอบความถูกต้องของโปรแกรมการเชื่อมต่อโมเลกุลจะประเมินทั้งความแม่นยำในการทำนายท่าทางและการเพิ่มขึ้นของฐานข้อมูล เนื่องจากการทำงานของฟังก์ชันการให้คะแนนเป็นการประมาณฟิสิกส์ที่ซับซ้อนและเป้าหมายหลายอย่างมีความยืดหยุ่น การทำนายจึงไม่สมบูรณ์แบบและถูกใช้เพื่อจัดลำดับความสำคัญมากกว่าที่จะทดแทนการทดลอง ภายในบริบทที่กว้างขึ้นของบทบาทมากมายของการคำนวณในการค้นพบ

Clinical relevance

วิธีการคำนวณ เช่น การเชื่อมต่อโมเลกุล กำหนดว่าสารประกอบใดจะถูกดำเนินการต่อไป และโดยอ้อมแล้ว ยาใดจะเข้าสู่การพัฒนา ดังนั้นการทำความเข้าใจวิธีการเหล่านี้จึงช่วยในการประเมินว่ายาแผนปัจจุบันได้รับการออกแบบอย่างไร บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษา โดยอธิบายระเบียบวิธีคำนวณ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

Evidence & guidelines

วรรณกรรมส่วนใหญ่เป็นระเบียบวิธีวิจัย บทวิจารณ์เกี่ยวกับการเชื่อมต่อโมเลกุลและการให้คะแนนนำเสนอวิธีการ การประยุกต์ใช้และข้อจำกัด เอกสารการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับโปรแกรมการเชื่อมต่อโมเลกุลจะวัดปริมาณความแม่นยำของท่าทางและการเพิ่มขึ้นของการคัดกรอง และการสำรวจที่กว้างขึ้นจะอธิบายตำแหน่งของการคำนวณในการค้นพบ สิ่งเหล่านี้อธิบายประสิทธิภาพของวิธีการมากกว่าที่จะเป็นแนวทางทางคลินิก

History

การออกแบบโดยอาศัยโครงสร้าง (Structure-based design) เป็นไปได้เมื่อโครงสร้างโปรตีนและพลังการประมวลผลของคอมพิวเตอร์เพิ่มขึ้นตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และอัลกอริทึมการเชื่อมต่อโมเลกุลได้พัฒนาขึ้นเพื่อทำนายท่าทางของลิแกนด์และจัดอันดับไลบรารีสารประกอบ ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 บทวิจารณ์ได้จัดให้การเชื่อมต่อโมเลกุลและการให้คะแนนเป็นเครื่องมือมาตรฐาน และการศึกษาการตรวจสอบความถูกต้อง (เช่น การศึกษาสำหรับโปรแกรม Glide ในปี 2004) ได้กำหนดเกณฑ์มาตรฐานความแม่นยำและการเพิ่มขึ้นของมัน ในขณะที่การวิเคราะห์ที่กว้างขึ้นได้วางตำแหน่งการเชื่อมต่อโมเลกุลไว้ในบทบาทที่ขยายตัวของการคำนวณในการค้นพบ

Debates

การให้คะแนนมีความน่าเชื่อถือเพียงใดสำหรับการจัดอันดับความสัมพันธ์?

ฟังก์ชันการให้คะแนนประมาณค่าพลังงานการจับและมักจะทำนายท่าทางได้ดีกว่าการจัดอันดับความสัมพันธ์; น้ำหนักที่จะให้กับการให้คะแนนการเชื่อมต่อโมเลกุล และวิธีจัดการกับความยืดหยุ่นของตัวรับและการละลาย ยังคงเป็นคำถามทางระเบียบวิธีที่กำลังดำเนินอยู่

Key figures

• Douglas Kitchen
• Jurgen Bajorath
• Richard Friesner
• Thomas Halgren
• William Jorgensen

Seminal works

• kitchen-2004
• friesner-2004
• jorgensen-2004

Frequently asked questions

การเชื่อมต่อโมเลกุลใช้เพื่ออะไร?

มันทำนายว่าโมเลกุลขนาดเล็กจับกับตำแหน่งของเป้าหมายได้อย่างไร และประมาณความแข็งแรงของอันตรกิริยา ซึ่งสนับสนุนการคัดกรองเสมือนของไลบรารีสารประกอบและการออกแบบและปรับปรุงโดยอาศัยโครงสร้าง

การเชื่อมต่อโมเลกุลสามารถทดแทนการทดสอบด้วยการทดลองได้หรือไม่?

ไม่ได้ การเชื่อมต่อโมเลกุลและการให้คะแนนเป็นเพียงการประมาณค่าและใช้เพื่อจัดลำดับความสำคัญของสารประกอบสำหรับการทดสอบด้วยการทดลอง ไม่ใช่เพื่อทดแทนการทดลอง; สารที่คาดว่าจะจับกับเป้าหมายยังคงต้องได้รับการยืนยันในห้องปฏิบัติการ