การเสริมฤทธิ์และการต้านฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์

การเสริมฤทธิ์ (synergy) และการต้านฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic antagonism) อธิบายถึงขั้วตรงข้ามสองขั้วของการออกฤทธิ์ร่วมกันของยา ณ ตำแหน่งที่ออกฤทธิ์: การรวมกันของยาจะเรียกว่าเป็นการเสริมฤทธิ์เมื่อผลของยารวมกันเกินกว่าที่ยาแต่ละชนิดจะผลิตได้จากการรวมกันแบบธรรมดา และเป็นการต้านฤทธิ์เมื่อยาชนิดหนึ่งลดหรือขจัดผลของยาอีกชนิดหนึ่ง ทั้งสองถูกกำหนดโดยอ้างอิงจากการไม่มีปฏิกิริยา ดังนั้นการตั้งชื่อปฏิกิริยาจึงขึ้นอยู่กับแบบจำลองที่ใช้ในการทำนายค่าพื้นฐานของการรวมกันแบบเพิ่มพูน (additive baseline)

Definition

การเสริมฤทธิ์คือผลรวมของยาที่มากกว่าที่คาดการณ์จากยาแต่ละชนิดโดยใช้แบบจำลองอ้างอิงการรวมกันแบบเพิ่มพูน (additivity reference model); การต้านฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์คือผลรวมที่น้อยกว่าที่คาดการณ์ไว้ รวมถึงการย้อนกลับการออกฤทธิ์ของยาชนิดหนึ่ง ซึ่งเกิดขึ้นที่ตำแหน่งออกฤทธิ์แทนที่จะเกิดจากการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการกำหนด การจำแนก และการหาปริมาณของการเสริมฤทธิ์ (supra-additivity) และการต้านฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์ (infra-additivity หรือการย้อนกลับโดยสิ้นเชิง) โดยกล่าวถึงวิธีการ isobolographic และ combination-index ที่ใช้ในการตรวจจับสิ่งเหล่านี้ และรูปแบบหลักของการต้านฤทธิ์ (การแข่งขัน/ตัวรับ, สรีรวิทยา/การทำงาน, และเคมี) โดยถือว่าสิ่งเหล่านี้เป็นแนวคิดทางเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ ไม่ได้แนะนำการรวมกันของยาหรือขนาดยาที่เฉพาะเจาะจง

Core questions

• การอ้างอิงใดที่กำหนดขอบเขตระหว่างการเสริมฤทธิ์ การรวมกันแบบเพิ่มพูน และการต้านฤทธิ์?
• isobologram แสดงภาพการรวมกันแบบ supra-additive และ infra-additive ได้อย่างไร?
• ดัชนีการรวมกันคืออะไรและตีความอย่างไร?
• กลไกที่แตกต่างกันของการต้านฤทธิ์มีอะไรบ้าง (การแข่งขัน, สรีรวิทยา, เคมี)?
• เหตุใดการรวมกันของยาเดียวกันจึงอาจถูกระบุแตกต่างกันภายใต้แบบจำลองอ้างอิงที่แตกต่างกัน?

Key concepts

• การเสริมฤทธิ์ (Supra-additivity)
• การต้านฤทธิ์และการย้อนกลับ (Infra-additivity and reversal)
• เส้นการรวมกันแบบเพิ่มพูน (Line of additivity)
• ดัชนีปฏิกิริยา (Interaction index)
• การต้านฤทธิ์แบบแข่งขัน (ตัวรับ) (Competitive (receptor) antagonism)
• การต้านฤทธิ์ทางสรีรวิทยา (การทำงาน) (Physiological (functional) antagonism)
• การต้านฤทธิ์ทางเคมี (Chemical antagonism)

Key theories

การวิเคราะห์แบบไอโซโบโลกราฟิก (Isobolographic analysis)

แสดงกราฟขนาดยาของยาตั้งแต่สองชนิดขึ้นไปที่ให้ผลคงที่ร่วมกัน; จุดที่อยู่ใต้เส้นการรวมกันแบบเพิ่มพูนบ่งชี้ถึงการเสริมฤทธิ์ และจุดที่อยู่เหนือเส้นบ่งชี้ถึงการต้านฤทธิ์ ซึ่งเป็นการทดสอบกราฟิกแบบคลาสสิกสำหรับการเบี่ยงเบนจากการรวมกันแบบเพิ่มพูนของขนาดยา

ดัชนีการรวมกัน (ผลกึ่งกลาง) (Combination index (median-effect))

ดัชนีของ Chou และ Talalay หาปริมาณปฏิกิริยาตลอดเส้นโค้งการตอบสนองต่อยา: ค่าที่ต่ำกว่าหนึ่งบ่งชี้ถึงการเสริมฤทธิ์ ค่าใกล้เคียงหนึ่งบ่งชี้ถึงการรวมกันแบบเพิ่มพูน และค่าที่สูงกว่าหนึ่งบ่งชี้ถึงการต้านฤทธิ์

Mechanisms

การเสริมฤทธิ์และการต้านฤทธิ์ถูกตัดสินโดยการเปรียบเทียบผลรวมที่สังเกตได้กับผลรวมที่คาดการณ์ไว้จากการรวมกันแบบเพิ่มพูน (additive effect) ไอโซโบโลกแกรม (isobologram) แสดงคู่ของขนาดยาที่ทำให้เกิดระดับการตอบสนองที่คงที่; การรวมกันที่อยู่ภายในเส้นการรวมกันแบบเพิ่มพูน (additivity line) จะทำให้เกิดผลที่ขนาดยารวมที่ต่ำกว่าที่การรวมกันแบบเพิ่มพูนคาดการณ์ไว้ (การเสริมฤทธิ์) และการรวมกันที่อยู่นอกเส้นนั้นต้องใช้ขนาดยาที่มากกว่า (การต้านฤทธิ์) ดัชนีปฏิกิริยา (interaction index) จะสรุปสิ่งนี้เป็นตัวเลขเดียว การต้านฤทธิ์เองมีกลไกที่แตกต่างกัน: การต้านฤทธิ์แบบแข่งขัน (competitive antagonism) ซึ่งยาตั้งแต่สองชนิดขึ้นไปแข่งขันกันเพื่อจับกับตัวรับเดียวกัน; การต้านฤทธิ์ทางสรีรวิทยาหรือการทำงาน (physiological or functional antagonism) ซึ่งยาออกฤทธิ์ผ่านระบบที่แตกต่างกันเพื่อสร้างผลตรงข้ามกัน; และการต้านฤทธิ์ทางเคมี (chemical antagonism) ซึ่งสารชนิดหนึ่งทำให้สารอีกชนิดหนึ่งไม่ทำงานโดยตรง การวิเคราะห์เชิงปริมาณของการต้านฤทธิ์แบบแข่งขันของ Schild (ร่วมกับ Arunlakshana, 1959) เป็นพื้นฐานสำหรับกรณีระดับตัวรับ

Clinical relevance

ไม่ว่าการรวมกันของยาจะเป็นการเสริมฤทธิ์หรือการต้านฤทธิ์ จะส่งผลต่อการตีความหลักฐานการรวมกันของยา ทั้งในด้านประโยชน์ที่ตั้งใจไว้และการเสริมฤทธิ์ที่ไม่พึงประสงค์ของผลข้างเคียง บทความนี้อธิบายถึงวิธีการกำหนดป้ายกำกับเหล่านั้น และมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิด ไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการรวมกันของยา ขนาดยา หรือการรักษาสำหรับแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

ฐานข้อมูลหลักฐานส่วนใหญ่เป็นระเบียบวิธีวิจัย งาน isobolographic และ interaction-index ของ Tallarida (1995, 2011, 2012) และกรอบแนวคิด combination-index ของ Chou (2006) กำหนดวิธีการหาปริมาณของการเสริมฤทธิ์และการต้านฤทธิ์ ในขณะที่ Arunlakshana และ Schild (1959) ได้สร้างการวิเคราะห์การต้านฤทธิ์แบบแข่งขัน สิ่งเหล่านี้เป็นวิธีการอ้างอิงมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดกราฟิกของ isoboles แบบเพิ่มพูน (additive isoboles) มีมาตั้งแต่ผลงานของ Loewe ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 เกี่ยวกับการรวมกันของยา Schild และ Arunlakshana (1959) ได้กำหนดรูปแบบของการต้านฤทธิ์แบบแข่งขัน Tallarida ได้ทบทวนและวางรากฐานทางสถิติของ isobole ตลอดช่วงทศวรรษ 1990 และ 2000 และแนวทาง median-effect/combination-index ของ Chou และ Talalay ได้ขยายการวิเคราะห์ครอบคลุมช่วงการตอบสนองต่อยาเต็มรูปแบบ

Debates

การรวมกันแบบเพิ่มพูนของ Loewe เทียบกับความเป็นอิสระของ Bliss เป็นค่าพื้นฐานของการเสริมฤทธิ์

แบบจำลองทั้งสองสามารถจำแนกข้อมูลเดียวกันว่าเป็นการเสริมฤทธิ์ การรวมกันแบบเพิ่มพูน หรือการต้านฤทธิ์ ขึ้นอยู่กับว่าเลือกแบบจำลองใด การเลือกการอ้างอิงที่เหมาะสม (กลไกร่วมกันเทียบกับกลไกอิสระ) เป็นข้อโต้แย้งทางระเบียบวิธีวิจัยที่สำคัญในการประเมินการเสริมฤทธิ์

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการเสริมฤทธิ์และผลรวมแบบเพิ่มพูนคืออะไร?

การรวมกันแบบเพิ่มพูนจะให้ผลลัพธ์ที่คาดการณ์ได้อย่างแม่นยำตามแบบจำลองอ้างอิงที่ไม่มีปฏิกิริยา; การรวมกันแบบเสริมฤทธิ์จะให้ผลลัพธ์ที่มากกว่าการคาดการณ์นั้น ดังนั้น การเสริมฤทธิ์จึงถูกกำหนดโดยสัมพันธ์กับการรวมกันแบบเพิ่มพูนและเกินกว่านั้น

การต้านฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์เหมือนกับการเป็นตัวต้านฤทธิ์แบบแข่งขันหรือไม่?

การต้านฤทธิ์แบบแข่งขัน (ตัวรับ) เป็นกลไกหนึ่งของการต้านฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์ แต่หมวดหมู่ที่กว้างกว่านี้ยังรวมถึงการต้านฤทธิ์ทางสรีรวิทยา/การทำงาน (ผลตรงข้ามผ่านทางเดินที่แตกต่างกัน) และการต้านฤทธิ์ทางเคมี (การทำให้ไม่ทำงานโดยตรง)