การควบคุมหลังการถอดรหัสและหลังการแปลรหัส

การแสดงออกของยีนยังคงถูกควบคุมต่อไปหลังจากที่ RNA ถูกถอดรหัสและหลังจากที่โปรตีนถูกสังเคราะห์ การควบคุมหลังการถอดรหัสมีบทบาทในการประมวลผล การขนส่ง และชะตากรรมของ RNA ในขณะที่การควบคุมหลังการแปลรหัสจะปรับเปลี่ยน กำหนดตำแหน่ง และย่อยสลายโปรตีนที่สังเคราะห์เสร็จแล้ว ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นการปรับแต่งอย่างละเอียดถึงเอกลักษณ์และปริมาณของผลิตภัณฑ์ยีนที่ทำงานได้ นอกเหนือจากที่การถอดรหัสเพียงอย่างเดียวกำหนด

Definition

การควบคุมหลังการถอดรหัสและการควบคุมหลังการแปลรหัสประกอบด้วยกระบวนการควบคุมที่กระทำต่อ RNA หลังจากถอดรหัส (การประมวลผล การปรับเปลี่ยน ความเสถียร และการแปลรหัส) และต่อโปรตีนหลังจากสังเคราะห์ (การปรับเปลี่ยนด้วยพันธะโควาเลนต์ การกำหนดตำแหน่ง และการย่อยสลาย) เพื่อกำหนดองค์ประกอบสุดท้ายของผลิตภัณฑ์ยีนที่ทำงานได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุการณ์หลังการถอดรหัส เช่น การเชื่อมต่อทางเลือก (alternative splicing) การแก้ไข RNA (RNA editing) การทำงานของโปรตีนจับ RNA (RNA-binding proteins) และ RNA ควบคุมขนาดเล็ก (small regulatory RNAs) รวมถึงเหตุการณ์หลังการแปลรหัส ซึ่งรวมถึงการปรับเปลี่ยนโปรตีนด้วยพันธะโควาเลนต์ (covalent protein modification) (โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเติมหมู่ฟอสเฟต) และการย่อยสลายโปรตีนที่ถูกควบคุมผ่านระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม (ubiquitin-proteasome system) นี่เป็นหัวข้อกลไกระดับโมเลกุลและไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ยีนหนึ่งยีนสามารถสร้างผลิตภัณฑ์โปรตีนที่แตกต่างกันหลายชนิดได้อย่างไร?
• กิจกรรมของโปรตีนถูกเปิดหรือปิดได้อย่างไรหลังจากที่มันถูกสร้างขึ้น?
• เซลล์กำจัดโปรตีนที่ไม่จำเป็นออกไปอย่างรวดเร็วได้อย่างไร?
• โปรตีนจับ RNA และ RNA ขนาดเล็กมีบทบาทอย่างไรในการกำหนดชะตากรรมของสารถอดรหัส?

Key concepts

• การเชื่อมต่อทางเลือก (Alternative splicing)
• การแก้ไข RNA และการปรับเปลี่ยนทางเคมีของ RNA
• โปรตีนจับ RNA (RNA-binding proteins)
• การควบคุมโดย microRNA
• การเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีนและการปรับเปลี่ยนด้วยพันธะโควาเลนต์อื่นๆ
• การย่อยสลายโดยยูบิควิติน-โปรตีโอโซม
• การกำหนดตำแหน่งโปรตีนที่ถูกควบคุม

Mechanisms

หลังจากการถอดรหัส สารตั้งต้นของการถอดรหัส (primary transcript) จะถูกประมวลผลและสามารถถูกเชื่อมต่อทางเลือกได้หลายวิธีเพื่อให้ได้ messenger RNA ที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นการเพิ่มความหลากหลายของโปรตีนจากยีนเดียว การแก้ไขและการปรับเปลี่ยน RNA ยังช่วยเพิ่มความหลากหลายของสารถอดรหัส โปรตีนจับ RNA ซึ่งจดจำลำดับและลักษณะโครงสร้างผ่านโดเมนแบบโมดูลาร์ จะควบคุมการเชื่อมต่อ การขนส่ง การกำหนดตำแหน่ง ความเสถียร และการแปลรหัส และ RNA ขนาดเล็ก เช่น microRNA จะยับยั้งสารถอดรหัสเป้าหมาย เมื่อโปรตีนถูกสังเคราะห์ หน้าที่ของมันจะถูกควบคุมหลังการแปลรหัส: การปรับเปลี่ยนด้วยพันธะโควาเลนต์แบบย้อนกลับได้ ซึ่งการเติมหมู่ฟอสเฟตโดยโปรตีนไคเนส (protein kinases) จำนวนมากเป็นวิธีที่แพร่หลายที่สุด จะเปลี่ยนกิจกรรม ปฏิกิริยา หรือการกำหนดตำแหน่ง ปริมาณโปรตีนยังถูกควบคุมโดยการทำลายที่ถูกควบคุม — การติดแท็กโปรตีนด้วยยูบิควิตินจะทำให้โปรตีนเหล่านั้นถูกย่อยสลายโดยโปรตีโอโซม ซึ่งเป็นวิธีการที่รวดเร็วและเฉพาะเจาะจงในการยุติการทำงานของโปรตีน กลไกเหล่านี้ร่วมกันกำหนดว่าผลิตภัณฑ์ยีนใดมีอยู่ ในรูปแบบใด และนานเท่าใด

Clinical relevance

ความบกพร่องในการเชื่อมต่อ การปรับเปลี่ยนโปรตีน และในระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม มีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคจำนวนมาก และกลไกเหล่านี้เป็นหัวใจสำคัญที่เซลล์ใช้ควบคุมการส่งสัญญาณและคุณภาพของโปรตีน ข้อมูลนี้เป็นพื้นฐานความรู้เพื่อการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

ตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 มีการแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของยีนถูกควบคุมนอกเหนือจากการถอดรหัสอย่างมาก: พบว่าการเชื่อมต่อทางเลือกทำให้โปรตีนมีความหลากหลายจากยีนเดียว ระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม (ผลงานที่ได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 2004) ถูกอธิบายโดย Hershko และ Ciechanover และการเติมหมู่ฟอสเฟตในโปรตีนกลายเป็นกลไกการควบคุมที่สำคัญ การสำรวจในระดับจีโนม เช่น แคตตาล็อกของคิโนมในมนุษย์โดย Manning และคณะ (2002) การทบทวนโปรตีนจับ RNA และการค้นพบการควบคุมโดย microRNA ได้ขยายภาพรวมของการควบคุมหลังการถอดรหัสและหลังการแปลรหัส

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Tony Hunter
• David Bartel

Seminal works

• hershko-ciechanover-1998
• manning-2002
• bartel-2009

Frequently asked questions

ยีนหนึ่งยีนสามารถผลิตโปรตีนได้มากกว่าหนึ่งชนิดได้อย่างไร?

การเชื่อมต่อทางเลือกสามารถรวมเอ็กซอนของยีนในรูปแบบที่แตกต่างกัน และการแก้ไขและการปรับเปลี่ยน RNA ยังเพิ่มความหลากหลาย ทำให้ยีนเดียวสามารถสร้าง messenger RNA และผลิตภัณฑ์โปรตีนที่แตกต่างกันได้หลายชนิด

กิจกรรมของโปรตีนถูกควบคุมอย่างไรหลังจากที่มันถูกสร้างขึ้น?

ผ่านกลไกหลังการแปลรหัส เช่น การปรับเปลี่ยนด้วยพันธะโควาเลนต์แบบย้อนกลับได้ (เช่น การเติมหมู่ฟอสเฟต) การเปลี่ยนแปลงตำแหน่ง และการย่อยสลายที่ถูกควบคุมโดยระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม