โครมาตินและการควบคุมแบบเอพิจีเนติก

ดีเอ็นเอที่บรรจุรวมกับฮิสโตนเป็นโครมาติน และเครื่องหมายทางเคมีที่อยู่บนโครมาติน ควบคุมการเข้าถึงยีนและส่งผ่านสถานะการควบคุมไปยังเซลล์ลูกได้อย่างไร

Definition

โครมาตินคือสารเชิงซ้อนของดีเอ็นเอกับโปรตีนฮิสโตนและไม่ใช่ฮิสโตนที่บรรจุจีโนม; การควบคุมแบบเอพิจีเนติกคือการควบคุมกิจกรรมของยีนผ่านการดัดแปลงโครมาตินและการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอที่สามารถส่งผ่านการแบ่งเซลล์ได้โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างของโครมาตินและบทบาทในการควบคุม: นิวคลีโอโซมและการบรรจุในระดับที่สูงขึ้น, การดัดแปลงและรูปแบบของฮิสโตน, การปรับโครงสร้างโครมาติน, การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ, และแนวคิดของการถ่ายทอดทางเอพิจีเนติก โดยจะกล่าวถึงว่าสถานะของโครมาตินควบคุมการแสดงออกของยีนอย่างไร; ปัจจัยเฉพาะลำดับที่กระตุ้นกิจกรรมเหล่านี้จะกล่าวถึงภายใต้การควบคุมการถอดรหัสของยูคาริโอต

Core questions

• ดีเอ็นเอถูกบรรจุเป็นนิวคลีโอโซมและโครมาตินระดับสูงขึ้นได้อย่างไร?
• การดัดแปลงและรูปแบบของฮิสโตนมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนอย่างไร?
• การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอทำหน้าที่อะไร และคงสภาพไว้อย่างไร?
• อะไรทำให้สถานะการควบคุมสามารถถ่ายทอดทางเอพิจีเนติกได้?

Key theories

นิวคลีโอโซมในฐานะหน่วยควบคุมของจีโนม

ดีเอ็นเอจะพันรอบฮิสโตนออกตาเมอร์เพื่อสร้างนิวคลีโอโซม และตำแหน่งและการดัดแปลงของนิวคลีโอโซมจะกำหนดว่าดีเอ็นเอที่อยู่ภายใต้สามารถเข้าถึงได้ง่ายเพียงใดสำหรับกลไกการถอดรหัส

สถานะโครมาตินที่ถ่ายทอดได้

รูปแบบของการดัดแปลงฮิสโตนและการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอสามารถถูกคัดลอกได้ในระหว่างการจำลองแบบ ทำให้เซลล์สามารถส่งผ่านสถานะการแสดงออกของยีนที่ทำงานอยู่หรือไม่ทำงานไปยังเซลล์ลูกหลานได้โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ

Mechanisms

ดีเอ็นเอจะพันรอบฮิสโตนออกตาเมอร์เพื่อสร้างนิวคลีโอโซม ซึ่งจะพับตัวเป็นเส้นใยที่อัดแน่นยิ่งขึ้น เอนไซม์จะเพิ่มหรือลบเครื่องหมายทางเคมีบนหางฮิสโตน และตัวปรับโครงสร้างที่ขึ้นกับ ATP จะเลื่อนหรือขับไล่นิวคลีโอโซม ซึ่งทั้งหมดนี้ทำให้ดีเอ็นเอในบริเวณนั้นเข้าถึงได้ง่ายขึ้นหรือยากขึ้น ดีเอ็นเอเมทิลทรานสเฟอเรสจะเพิ่มหมู่เมทิลให้กับไซโตซีน ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับการยับยั้งยีน และการเมทิลเลชันเพื่อคงสภาพจะคัดลอกเครื่องหมายเหล่านี้หลังจากการจำลองแบบ โปรตีนตัวรับจะจดจำเครื่องหมายเฉพาะและกระตุ้นกิจกรรมเพิ่มเติม ดังนั้นการรวมกันของการดัดแปลงจะกำหนดโครมาตินที่ทำงานอยู่ พร้อมทำงาน หรือไม่ทำงาน ซึ่งสามารถคงอยู่ได้ตลอดการแบ่งเซลล์

Clinical relevance

การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตนที่ผิดปกติเป็นลักษณะสำคัญของโรคมะเร็งและความผิดปกติของการประทับรอย (imprinting disorders) และเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนโครมาตินเป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยเอพิจีเนติก; นำเสนอในฐานะความสำคัญ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

History

แบบจำลองนิวคลีโอโซมปรากฏขึ้นในทศวรรษ 1970 และการค้นพบเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนฮิสโตน ตัวปรับโครงสร้างโครมาติน และบทบาทการควบคุมของการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอในภายหลัง ได้สร้างการควบคุมแบบเอพิจีเนติกให้เป็นชั้นหลักของการควบคุมยีนในชีววิทยาระดับโมเลกุลในปัจจุบัน

Key figures

• Roger Kornberg
• C. David Allis

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

คำว่า 'เอพิจีเนติก' หมายถึงอะไร?

หมายถึงการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้ในกิจกรรมของยีนที่เกิดจากเครื่องหมายโครมาตินหรือการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ แทนที่จะเกิดจากการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอเอง

โครมาตินมีผลต่อการแสดงออกของยีนอย่างไร?

โครมาตินที่บรรจุแน่นหรือมีเครื่องหมายยับยั้งจะทำให้ดีเอ็นเอเข้าถึงไม่ได้และยีนไม่ทำงาน ในขณะที่โครมาตินที่เปิดออกและกระตุ้นจะช่วยให้กลไกการถอดรหัสเข้าถึงและแสดงออกยีนได้