การควบคุมและการกำกับดูแลการแสดงออกของยีน
การควบคุมการแสดงออกของยีนคือชุดของกลไกที่เซลล์ใช้ในการควบคุมว่าผลิตภัณฑ์ของยีนจะถูกสร้างขึ้นเมื่อใด ที่ไหน และปริมาณเท่าใด แม้ว่าเซลล์เกือบทุกเซลล์ในสิ่งมีชีวิตจะมีจีโนมเดียวกัน แต่การควบคุมนี้จะกำหนดว่ายีนใดจะถูกถอดรหัสเป็น RNA และโปรตีนในแต่ละช่วงเวลา ทำให้จีโนมเดียวสามารถสร้างเซลล์ได้หลายชนิดและตอบสนองต่อสภาวะที่เปลี่ยนแปลงไปได้
Definition
การควบคุมการแสดงออกของยีนประกอบด้วยกระบวนการระดับโมเลกุลที่ควบคุมอัตราการเปลี่ยนข้อมูลทางพันธุกรรมให้เป็นผลิตภัณฑ์ของยีนที่ทำงานได้ โดยดำเนินการในระดับของการถอดรหัส การประมวลผลและการคงสภาพของ RNA การแปลรหัส และการปรับเปลี่ยนและการหมุนเวียนของโปรตีน
Scope
ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับระดับหลักของการควบคุมการแสดงออกของยีน ได้แก่ การควบคุมการถอดรหัสในโปรคาริโอต (แบบจำลองโอเปอรอน) การควบคุมระดับโครมาตินผ่านการปรับโครงสร้างนิวคลีโอโซมและการปรับเปลี่ยนฮิสโตน การควบคุมระยะไกลโดยเอนแฮนเซอร์และไซเลนเซอร์ การควบคุมการแปลรหัสและการคงสภาพของ messenger RNA รวมถึงการควบคุมหลังการถอดรหัสและหลังการแปลรหัส นี่คือแผนที่แนวคิดของสาขาย่อยนี้ ไม่ใช่คู่มือขั้นตอนหรือแนวทางปฏิบัติทางคลินิก
Sub-topics
Core questions
- ยีนที่กำหนดถูกควบคุมหลักๆ ในขั้นตอนใด — การถอดรหัส การประมวลผล RNA การแปลรหัส หรือการหมุนเวียนของโปรตีน?
- เซลล์ที่มีจีโนมเหมือนกันแสดงออกชุดยีนที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
- สัญญาณควบคุมจากสิ่งแวดล้อมหรือจากโปรแกรมการพัฒนาไปถึงยีนที่ควบคุมได้อย่างไร?
- สถานะการควบคุมถูกถ่ายทอดผ่านการแบ่งเซลล์ได้อย่างไร (ความจำทางพันธุกรรมนอกเหนือจากยีน)?
Key concepts
- ระดับของการควบคุม: การถอดรหัส, หลังการถอดรหัส, การแปลรหัส, หลังการแปลรหัส
- องค์ประกอบควบคุมแบบซิส (Cis-regulatory elements) และปัจจัยที่ออกฤทธิ์แบบทรานส์ (trans-acting factors)
- การแสดงออกที่ถูกเหนี่ยวนำได้ (Inducible) เทียบกับการแสดงออกแบบคงที่ (constitutive)
- การควบคุมแบบผสมผสาน (Combinatorial control)
- การถ่ายทอดทางพันธุกรรมนอกเหนือจากยีนของสถานะการแสดงออก
- การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันและเอกลักษณ์ของเซลล์
Key theories
- แบบจำลองโอเปอรอนของการควบคุมการถอดรหัสแบบประสานงาน
- Jacob และ Monod เสนอว่ากลุ่มของยีนแบคทีเรียถูกถอดรหัสร่วมกันเป็นหน่วย ซึ่งกิจกรรมถูกควบคุมโดยโปรตีนควบคุมที่จับกับ DNA โอเปอเรเตอร์ ซึ่งสร้างตรรกะพื้นฐานของการควบคุมยีนที่ถูกเหนี่ยวนำได้และยับยั้งได้
- การควบคุมโดยการดึงดูด
- Ptashne และ Gann แย้งว่าการกระตุ้นมักจะทำงานโดยการดึงดูดกลไกการถอดรหัสหรือคอมเพล็กซ์ที่ปรับเปลี่ยนโครมาตินไปยังยีนผ่านการสัมผัสระหว่างโปรตีน ซึ่งเป็นหลักการที่เป็นหนึ่งเดียวที่ครอบคลุมการควบคุมทั้งในโปรคาริโอตและยูคาริโอต
Mechanisms
การควบคุมสามารถเกิดขึ้นได้ในทุกขั้นตอนตั้งแต่ DNA ไปจนถึงโปรตีนที่ทำงานได้ ในแบคทีเรีย การควบคุมส่วนใหญ่เกิดจากการสลับการถอดรหัส ซึ่งตัวยับยั้งและตัวกระตุ้นจะอ่านลำดับโอเปอเรเตอร์และโปรโมเตอร์ ดังที่อธิบายไว้ในแบบจำลองโอเปอรอน ในยูคาริโอต DNA เดียวกันจะถูกบรรจุอยู่ในโครมาติน ดังนั้นการเข้าถึงยีนจึงถูกควบคุมโดยตำแหน่งของนิวคลีโอโซมและการปรับเปลี่ยนฮิสโตน จากนั้นองค์ประกอบเอนแฮนเซอร์และไซเลนเซอร์ที่อยู่ห่างไกลจะปรับการถอดรหัสในระยะทางไกลโดยการวนเข้าหาโปรโมเตอร์และดึงดูดโคแอคติเวเตอร์ เมื่อมีการสร้างทรานสคริปต์แล้ว ชะตากรรมของมันจะถูกควบคุมเพิ่มเติมผ่านการประมวลผล ความคงสภาพของ messenger RNA และประสิทธิภาพของการแปลรหัส ในขณะที่ผลิตภัณฑ์โปรตีนสุดท้ายสามารถถูกกระตุ้น ย้ายตำแหน่ง หรือถูกย่อยสลายโดยการปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัส ชั้นเหล่านี้ทำงานร่วมกัน ดังนั้นปริมาณผลิตภัณฑ์ของยีนใดๆ ที่สภาวะคงที่จึงสะท้อนถึงผลรวมของการตัดสินใจควบคุมหลายอย่าง
Clinical relevance
การแสดงออกของยีนที่ผิดปกติเป็นสาเหตุของกระบวนการเกิดโรคหลายชนิด และการศึกษาการควบคุมยีนเป็นแหล่งของคำศัพท์เชิงแนวคิดที่ใช้ในเวชศาสตร์โมเลกุลเพื่ออธิบายว่าจีโนไทป์ก่อให้เกิดฟีโนไทป์ได้อย่างไร ส่วนนี้อธิบายกลไกและวิธีการจัดระเบียบความรู้ เป็นพื้นฐานทางการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล
History
การศึกษาการควบคุมยีนสมัยใหม่เริ่มต้นด้วยพันธุศาสตร์แบคทีเรียในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งนำไปสู่แบบจำลองโอเปอรอนของ Jacob และ Monod ในปี 1961 การค้นพบโครงสร้างโครมาตินและการปรับเปลี่ยนฮิสโตน เอนแฮนเซอร์ระยะไกล และการควบคุมหลังการถอดรหัสและการแปลรหัส ได้ขยายภาพรวมไปยังยูคาริโอตอย่างต่อเนื่อง ในขณะที่หลักการของการควบคุมโดยการดึงดูดได้ให้แนวคิดเชิงกลไกที่เป็นหนึ่งเดียว
Key figures
- François Jacob
- Jacques Monod
- Mark Ptashne
Related topics
Seminal works
- jacob-monod-1961
- ptashne-1997
Frequently asked questions
- เหตุใดการควบคุมยีนจึงจำเป็นหากทุกเซลล์มียีนเดียวกัน?
- เนื่องจากจีโนมเดียวกันต้องสร้างเซลล์หลายชนิดที่แตกต่างกันและตอบสนองต่อสภาวะที่เปลี่ยนแปลงไป การควบคุมจะตัดสินใจว่ายีนใดจะถูกแสดงออก และในระดับใด ในแต่ละบริบท
- การแสดงออกของยีนสามารถควบคุมได้ในขั้นตอนใดบ้าง?
- ที่การถอดรหัส ระหว่างการประมวลผล RNA และความคงสภาพของ messenger RNA ที่การแปลรหัส และผ่านการปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัสและการย่อยสลายของผลิตภัณฑ์โปรตีน