เอนแฮนเซอร์, ไซเลนเซอร์ และการควบคุมระยะไกล

ยีนในยูคาริโอตไม่เพียงถูกควบคุมโดยโปรโมเตอร์ที่อยู่ติดกันเท่านั้น แต่ยังถูกควบคุมโดยองค์ประกอบ DNA ควบคุมระยะไกล ได้แก่ เอนแฮนเซอร์ที่เพิ่มการถอดรหัส และไซเลนเซอร์ที่ยับยั้งการถอดรหัส ซึ่งสามารถออกฤทธิ์ได้ในระยะทางจีโนมที่กว้างใหญ่ โดยการจับกับปัจจัยการถอดรหัสและการวนรอบทางกายภาพไปยังโปรโมเตอร์เป้าหมาย องค์ประกอบเหล่านี้จะรวมสัญญาณที่ระบุว่ายีนจะแสดงออกเมื่อใดและที่ใด

Definition

เอนแฮนเซอร์และไซเลนเซอร์เป็นองค์ประกอบ DNA ควบคุมแบบซิส (cis-regulatory DNA elements) ที่ตามลำดับแล้วจะเพิ่มหรือลดการถอดรหัสของยีนเป้าหมายจากระยะไกลและส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับตำแหน่งหรือการวางแนว โดยการจับกับโปรตีนควบคุมและติดต่อกับโปรโมเตอร์ผ่านการวนรอบของโครมาติน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมคุณสมบัติที่กำหนดของเอนแฮนเซอร์และไซเลนเซอร์, ลักษณะการทำงานของเอนแฮนเซอร์ที่ไม่ขึ้นกับตำแหน่งและการวางแนว, กลไกการวนรอบที่องค์ประกอบระยะไกลใช้ในการติดต่อกับโปรโมเตอร์, แนวคิดของซูเปอร์เอนแฮนเซอร์ในยีนที่กำหนดเอกลักษณ์ของเซลล์, และบทบาทของอินซูเลเตอร์ในการกำหนดขอบเขตโดเมนการควบคุม เป็นหัวข้อกลไกระดับโมเลกุลและไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์

Core questions

• องค์ประกอบควบคุมสามารถควบคุมยีนที่อยู่ห่างไกลบนโครโมโซมได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างเอนแฮนเซอร์กับโปรโมเตอร์ และเอนแฮนเซอร์กับไซเลนเซอร์?
• การจับคู่เอนแฮนเซอร์-โปรโมเตอร์ที่ถูกต้องเกิดขึ้นและถูกจำกัดได้อย่างไร?
• ทำไมยีนบางชนิดจึงถูกควบคุมโดยกลุ่มของเอนแฮนเซอร์ (ซูเปอร์เอนแฮนเซอร์)?

Key concepts

• เอนแฮนเซอร์และไซเลนเซอร์
• การทำงานที่ไม่ขึ้นกับตำแหน่งและการวางแนว
• ตำแหน่งจับของปัจจัยการถอดรหัส
• การวนรอบของเอนแฮนเซอร์-โปรโมเตอร์
• ซูเปอร์เอนแฮนเซอร์
• อินซูเลเตอร์และขอบเขตทางทอพอโลยี
• การควบคุมการแสดงออกของยีนแบบจำเพาะเนื้อเยื่อ

Key theories

การกระตุ้นโดยการดึงดูดผ่านการวนรอบ

เอนแฮนเซอร์ระยะไกลเชื่อว่าทำงานโดยการจับกับปัจจัยการถอดรหัสที่ดึงโคแอคติเวเตอร์และกลไกการถอดรหัสไปยังโปรโมเตอร์ ซึ่งถูกนำมาใกล้กันโดยการวนรอบของโครมาติน ขยายหลักการดึงดูดไปสู่การควบคุมระยะไกล

Mechanisms

เอนแฮนเซอร์คือส่วนของ DNA ที่มีตำแหน่งจับสำหรับปัจจัยการถอดรหัสรวมกันเป็นกลุ่ม เมื่อปัจจัยเหล่านี้จับแล้ว จะดึงคอมเพล็กซ์โคแอคติเวเตอร์และตัวปรับแต่งโครมาตินเข้ามา และเอนแฮนเซอร์จะถูกนำมาสัมผัสทางกายภาพกับโปรโมเตอร์เป้าหมายผ่านการวนรอบของโครมาตินที่อยู่ระหว่างกลาง การวนรอบนี้อธิบายว่าองค์ประกอบสามารถออกฤทธิ์ได้อย่างไรในระยะทางหลายสิบหรือหลายร้อยกิโลเบส และส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับการวางแนว ไซเลนเซอร์ทำงานในลักษณะเดียวกันแต่จะดึงปัจจัยยับยั้งเข้ามา ยีนบางชนิดที่กำหนดเอกลักษณ์ของเซลล์ถูกควบคุมโดยกลุ่มเอนแฮนเซอร์ที่มีความหนาแน่นสูง ซึ่งเรียกว่าซูเปอร์เอนแฮนเซอร์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างการถอดรหัสที่สูงมากและความไวต่อการรบกวน องค์ประกอบอินซูเลเตอร์และขอบเขตโดเมนทางทอพอโลยีจะจำกัดว่าเอนแฮนเซอร์ใดสามารถเข้าถึงโปรโมเตอร์ใดได้ ซึ่งช่วยป้องกันการกระตุ้นยีนข้างเคียงที่ไม่เหมาะสม การทำแผนที่การจับปัจจัยและเครื่องหมายโครมาตินทั่วทั้งจีโนมในปัจจุบันช่วยให้สามารถทำนายเอนแฮนเซอร์ทั่วทั้งจีโนมได้

Clinical relevance

ความแปรปรวนและการจัดเรียงใหม่ที่ส่งผลต่อเอนแฮนเซอร์และไซเลนเซอร์อาจทำให้ยีนทำงานผิดปกติและนำไปสู่ความผิดปกติในการพัฒนาและมะเร็ง และชีววิทยาของซูเปอร์เอนแฮนเซอร์ให้ข้อมูลว่าโปรแกรมเอกลักษณ์ของเซลล์ได้รับการรักษาไว้อย่างไร ข้อมูลนี้เป็นพื้นฐานทางการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

เอนแฮนเซอร์ถูกนิยามครั้งแรกในช่วงต้นทศวรรษ 1980 ว่าเป็นลำดับของไวรัสและเซลล์ที่ช่วยเพิ่มการถอดรหัสโดยไม่คำนึงถึงตำแหน่งหรือการวางแนว มุมมองของการกระตุ้นโดยการดึงดูดและการแสดงให้เห็นการวนรอบของโครมาตินได้อธิบายว่าองค์ประกอบระยะไกลเข้าถึงโปรโมเตอร์ได้อย่างไร บทวิจารณ์โดย Bulger และ Groudine (2011) และ Shlyueva และคณะ (2014) ได้สังเคราะห์คุณสมบัติของเอนแฮนเซอร์และการระบุทั่วทั้งจีโนม และ Hnisz และคณะ (2013) ได้นำเสนอแนวคิดซูเปอร์เอนแฮนเซอร์สำหรับยีนที่กำหนดเอกลักษณ์ของเซลล์และยีนที่เกี่ยวข้องกับโรค

Debates

'ซูเปอร์เอนแฮนเซอร์' เป็นกลุ่มการทำงานที่แตกต่างกัน หรือเป็นเพียงจุดสูงสุดเชิงปริมาณ?

มีการถกเถียงกันว่าซูเปอร์เอนแฮนเซอร์เป็นหน่วยควบคุมที่มีคุณภาพแตกต่างกันโดยสิ้นเชิง หรือเป็นเพียงจุดที่มีการครอบครองสูงของเอนแฮนเซอร์ทั่วไป ซึ่งมีนัยยะต่อวิธีการวัดและตีความกิจกรรมของเอนแฮนเซอร์

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

เอนแฮนเซอร์สามารถควบคุมยีนที่อยู่ห่างไกลบน DNA ได้อย่างไร?

โครมาตินระหว่างเอนแฮนเซอร์และโปรโมเตอร์เป้าหมายจะวนรอบออกไป ทำให้ทั้งสองส่วนอยู่ใกล้กันทางกายภาพ เพื่อให้ปัจจัยที่จับอยู่ที่เอนแฮนเซอร์สามารถออกฤทธิ์ต่อโปรโมเตอร์ได้

อะไรคือความแตกต่างระหว่างเอนแฮนเซอร์กับโปรโมเตอร์?

โปรโมเตอร์คือตำแหน่งที่การถอดรหัสเริ่มต้นขึ้น ซึ่งอยู่เหนือยีนโดยตรง; เอนแฮนเซอร์คือองค์ประกอบระยะไกลที่เพิ่มการถอดรหัสจากโปรโมเตอร์ และสามารถออกฤทธิ์ได้ในระยะทางไกลและในทิศทางใดก็ได้