การส่งสัญญาณภาวะขาดออกซิเจนและวิถี HIF

การส่งสัญญาณภาวะขาดออกซิเจนเป็นวิถีที่เซลล์รับรู้ถึงภาวะออกซิเจนต่ำและปรับเปลี่ยนสรีรวิทยาเพื่อความอยู่รอดและการปรับตัว ตัวควบคุมหลักคือปัจจัยที่ถูกกระตุ้นโดยภาวะขาดออกซิเจน (HIFs) ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ความเสถียรถูกควบคุมโดยตรงโดยเอนไซม์ที่ขึ้นกับออกซิเจน เมื่อมีออกซิเจนมาก หน่วยย่อย HIF-alpha จะถูกทำลายอย่างรวดเร็ว เมื่อออกซิเจนลดลง หน่วยย่อยนี้จะมีความเสถียรและกระตุ้นการถอดรหัสยีนสำหรับการสร้างหลอดเลือด การสร้างเม็ดเลือดแดง และการปรับตัวทางเมตาบอลิซึม

Definition

วิถี HIF คือระบบการส่งสัญญาณการรับรู้ออกซิเจน ซึ่งการไฮดรอกซิเลชันของโพรลิลที่ขึ้นกับออกซิเจนจะทำเครื่องหมายหน่วยย่อย HIF-alpha เพื่อการย่อยสลายโดยวอน ฮิปเพล-ลินเดาในภาวะออกซิเจนปกติ ในขณะที่ภาวะขาดออกซิเจนจะทำให้ HIF-alpha มีความเสถียร เพื่อให้จับคู่กับ HIF-beta และกระตุ้นการถอดรหัสยีนที่เกี่ยวข้องกับการรักษาสมดุลของออกซิเจน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมกลไกการรับรู้ออกซิเจนระดับโมเลกุลที่เน้นเอนไซม์โพรลิลไฮดรอกซิเลสและยูบิควิตินไลเกสของวอน ฮิปเพล-ลินเดา โครงสร้างและการควบคุมของ HIF-1 และปัจจัยที่เกี่ยวข้อง รวมถึงโปรแกรมการถอดรหัสแบบปรับตัวที่ควบคุมโดยปัจจัยเหล่านี้ เป็นข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีและกลไกภายในระบบการส่งสัญญาณการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์เปลี่ยนความเข้มข้นของออกซิเจนเป็นการตอบสนองการถอดรหัสแบบไล่ระดับได้อย่างไร?
• ขั้นตอนเอนไซม์ใดที่ทำให้ความเสถียรของ HIF ขึ้นอยู่กับออกซิเจนโมเลกุลโดยตรง?
• HIF กระตุ้นยีนปรับตัวใดบ้าง และยีนเหล่านั้นฟื้นฟูสมดุลของออกซิเจนได้อย่างไร?

Key concepts

• ปัจจัยที่ถูกกระตุ้นโดยภาวะขาดออกซิเจน (HIF-1/HIF-2)
• หน่วยย่อย HIF-alpha และ HIF-beta (ARNT)
• เอนไซม์โดเมนโพรลิลไฮดรอกซิเลส (PHDs)
• ยูบิควิตินไลเกสของวอน ฮิปเพล-ลินเดา (VHL)
• องค์ประกอบตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน (HRE)
• การกระตุ้นอิริโทรโพอิตินและ VEGF
• การเปลี่ยนเมตาบอลิซึมแบบไกลโคไลติก

Key theories

การไฮดรอกซิเลชันของโพรลิลที่ขึ้นกับออกซิเจนเป็นตัวรับรู้ออกซิเจน

แบบจำลองที่เอนไซม์โพรลิลไฮดรอกซิเลสใช้ออกซิเจนโมเลกุลเป็นสารตั้งต้นในการไฮดรอกซิเลตโพรลีนเฉพาะบน HIF-alpha ซึ่งสร้างตำแหน่งการจดจำสำหรับยูบิควิตินไลเกสของวอน ฮิปเพล-ลินเดา เนื่องจากปฏิกิริยาต้องใช้ออกซิเจน อัตราการไฮดรอกซิเลชันจึงลดลงในภาวะขาดออกซิเจนและ HIF-alpha จึงมีความเสถียร

Mechanisms

ภายใต้ภาวะออกซิเจนปกติ เอนไซม์โดเมนโพรลิลไฮดรอกซิเลสจะใช้ออกซิเจนโมเลกุลและ 2-ออกโซกลูตาเรตในการไฮดรอกซิเลตหมู่โพรลีนที่อนุรักษ์ไว้ในโดเมนการย่อยสลายที่ขึ้นกับออกซิเจนของ HIF-alpha โปรตีนวอน ฮิปเพล-ลินเดา ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ E3 ยูบิควิตินไลเกส จะจดจำ HIF-alpha ที่ถูกไฮดรอกซิเลตและกำหนดเป้าหมายให้ถูกทำลายโดยโปรตีเอโซม ทำให้ระดับ HIF-alpha อยู่ในระดับต่ำมาก เมื่อออกซิเจนลดลง การไฮดรอกซิเลชันจะช้าลง HIF-alpha จะรอดพ้นจากการย่อยสลาย สะสมตัว เคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียส และจับคู่กับหน่วยย่อย HIF-beta ที่มีอยู่ตลอดเวลา ไดเมอร์จะจับกับองค์ประกอบตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจนและกระตุ้นโปรแกรมที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึงอิริโทรโพอิติน ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด และเอนไซม์ไกลโคไลติก ซึ่งจะเพิ่มการส่งออกซิเจนและเปลี่ยนเมตาบอลิซึมไปสู่การผลิตพลังงานที่ไม่ขึ้นกับออกซิเจน

Clinical relevance

การส่งสัญญาณ HIF มีความสำคัญต่อชีววิทยาของภาวะขาดเลือด ภาวะโลหิตจาง และเนื้องอกแข็ง ซึ่งบริเวณที่มีออกซิเจนต่ำจะกระตุ้นวิถีนี้เพื่อส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดและการปรับตัวทางเมตาบอลิซึม และการกลายพันธุ์ของ VHL ในเซลล์สืบพันธุ์ทำให้เกิดกลุ่มอาการเนื้องอกทางพันธุกรรม บทความนี้อธิบายกลไกการส่งสัญญาณเพื่อสนับสนุนความเข้าใจในชีววิทยาดังกล่าว ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

วิถีนี้เกิดขึ้นจากการศึกษาการควบคุมอิริโทรโพอิตินในช่วงปลายทศวรรษ 1980 และต้นทศวรรษ 1990 เมื่อ HIF-1 ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยที่จับกับองค์ประกอบตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจนของอิริโทรโพอิติน กลไกการรับรู้ออกซิเจนได้รับการชี้แจงประมาณปี 2001 ด้วยการค้นพบว่าการไฮดรอกซิเลชันของโพรลิลที่ขึ้นกับออกซิเจนเชื่อมโยง HIF-alpha กับการย่อยสลายที่เกิดจากวอน ฮิปเพล-ลินเดา ซึ่งรวมข้อสังเกตก่อนหน้านี้เกี่ยวกับยีนยับยั้งเนื้องอก VHL และการรักษาสมดุลของออกซิเจน

Key figures

• Gregg L. Semenza
• Peter J. Ratcliffe
• William G. Kaelin Jr.
• M. Celeste Simon

Seminal works

• jaakkola-2001
• semenza-2012

Frequently asked questions

วิถี HIF รับรู้ออกซิเจนได้อย่างไร?

ออกซิเจนเป็นสารตั้งต้นที่จำเป็นสำหรับเอนไซม์โพรลิลไฮดรอกซิเลสที่ทำเครื่องหมาย HIF-alpha เพื่อการย่อยสลาย เมื่อออกซิเจนขาดแคลน เอนไซม์เหล่านี้จะทำงานช้าลง HIF-alpha จะไม่ถูกทำลายอีกต่อไป และจะสะสมตัวเพื่อเปิดยีนที่ปรับตัวเข้ากับภาวะขาดออกซิเจน

HIF ทำอะไรเมื่อมีความเสถียรแล้ว?

HIF-alpha ที่มีความเสถียรจะจับคู่กับ HIF-beta และกระตุ้นการถอดรหัสยีนที่เพิ่มการผลิตเซลล์เม็ดเลือดแดงและการเจริญเติบโตของหลอดเลือด และเปลี่ยนเมตาบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิส ซึ่งช่วยให้เนื้อเยื่อรับมือกับออกซิเจนที่จำกัดได้