โปรตีนในกลุ่ม BCL-2 และอะพอพโทซิสของไมโทคอนเดรีย

โปรตีนในกลุ่ม BCL-2 ควบคุมวิถีอะพอพโทซิสภายในเซลล์ (intrinsic pathway) ที่เกี่ยวข้องกับไมโทคอนเดรีย โดยการควบคุมว่าเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกจะถูกทำให้ซึมผ่านได้หรือไม่ ความสมดุลระหว่างสมาชิกที่ส่งเสริมการอยู่รอดและสมาชิกที่ส่งเสริมการตายจะเป็นตัวกำหนดว่าเซลล์จะก้าวข้ามขีดจำกัดเพื่อเข้าสู่กระบวนการตายหรือไม่

Definition

โปรตีนในกลุ่ม BCL-2 เป็นกลุ่มของตัวควบคุมที่มีโครงสร้างคล้ายกัน มีโดเมน BCL-2 homology (BH) ร่วมกัน ซึ่งรวมถึงสมาชิกที่ต้านอะพอพโทซิส สมาชิกตัวกระตุ้นอะพอพโทซิส และสมาชิก BH3-only ที่กระตุ้นอะพอพโทซิส โดยการทำงานร่วมกันของโปรตีนเหล่านี้จะควบคุมการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก และด้วยเหตุนี้จึงควบคุมวิถีอะพอพโทซิสภายในเซลล์

Scope

บทความนี้ครอบคลุมโปรตีนในกลุ่ม BCL-2 ทั้งสามประเภทตามหน้าที่การทำงาน วิธีที่โปรตีนเหล่านี้ควบคุมการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก การปล่อยไซโตโครม ซี และปัจจัยอื่นๆ ที่กระตุ้นอะพอพโทซิส และวิธีที่วิถีภายในเซลล์นี้ทำงานร่วมกับกลไกอะพอพโทซิสส่วนอื่นๆ บทความนี้เสริมข้อมูลจากบทความเกี่ยวกับแคสเปสและตัวรับการตาย (death receptors) เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• สมาชิกในกลุ่ม BCL-2 ตัดสินใจได้อย่างไรว่าเซลล์จะมีชีวิตอยู่หรือตาย?
• โปรตีนทั้งสามประเภทตามหน้าที่การทำงานคืออะไร และพวกมันทำงานร่วมกันอย่างไร?
• เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกถูกทำให้ซึมผ่านได้อย่างไร?
• วิถีภายในเซลล์นี้เชื่อมโยงกับการกระตุ้นแคสเปสได้อย่างไร?

Key concepts

• สมาชิกที่ต้านอะพอพโทซิส (เช่น BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• ตัวกระตุ้นอะพอพโทซิส (BAX, BAK)
• โปรตีน BH3-only (เช่น BID, BIM, PUMA, NOXA)
• การซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก (MOMP)
• การปล่อยไซโตโครม ซี
• ปฏิกิริยาของโดเมน BH3
• เกณฑ์การอยู่รอดและการเข้าสู่กระบวนการตาย

Mechanisms

กลุ่มโปรตีนนี้ประกอบด้วยสมาชิกที่ต้านอะพอพโทซิสซึ่งส่งเสริมการอยู่รอด ตัวกระตุ้นอะพอพโทซิส BAX และ BAK ที่สามารถทำให้เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกซึมผ่านได้ และโปรตีน BH3-only ที่ทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้ความเครียดต้นน้ำ (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010) เมื่อสัญญาณกระตุ้นการตายมีอิทธิพลเหนือกว่า BAX และ BAK จะรวมตัวกันเป็นโอลิโกเมอร์เพื่อทำให้เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกซึมผ่านได้ ปล่อยไซโตโครม ซี และปัจจัยอื่นๆ เข้าสู่ไซโตซอล จากนั้นไซโตโครม ซี จะกระตุ้นการรวมตัวของอะพอพโทโซมและการกระตุ้นแคสเปส-9 ซึ่งเชื่อมโยงกลุ่ม BCL-2 เข้ากับแคสเปสที่ทำหน้าที่ประหารเซลล์ (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004) ปริมาณสัมพัทธ์และการจับกันของสมาชิกที่ส่งเสริมและต้านอะพอพโทซิสจะกำหนดเกณฑ์ที่ตัดสินว่าเซลล์จะเข้าสู่กระบวนการตายหรือไม่

Clinical relevance

การแสดงออกมากเกินไปของสมาชิกในกลุ่ม BCL-2 ที่ต้านอะพอพโทซิสช่วยให้เซลล์มะเร็งหลีกเลี่ยงการตายและต้านทานการรักษา ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมกลุ่มโปรตีนนี้จึงเป็นแนวคิดหลักในการทำความเข้าใจการหลีกเลี่ยงอะพอพโทซิสและเหตุผลเบื้องหลังสารที่เลียนแบบโปรตีน BH3-only (Youle & Strasser, 2008) บทความนี้อธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

เนื้อหานี้สะท้อนถึงการทบทวนพื้นฐานและบูรณาการเกี่ยวกับกลุ่ม BCL-2 และอะพอพโทซิสของไมโทคอนเดรีย (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004) เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่แนวทางการปฏิบัติทางคลินิก

History

BCL-2 ถูกระบุครั้งแรกว่าเป็นโปรโตอองโคยีนที่ส่งเสริมการอยู่รอดมากกว่าการเพิ่มจำนวน ซึ่งเป็นการปรับกรอบความคิดเกี่ยวกับมะเร็งว่าเป็นความผิดปกติของการตายของเซลล์ที่บกพร่องในบางส่วน งานวิจัยต่อมาได้กำหนดสมาชิกที่ส่งเสริมและต้านอะพอพโทซิสของกลุ่มโปรตีนนี้ ตัวรับรู้ BH3-only และบทบาทของ BAX/BAK ในการทำให้ไมโทคอนเดรียซึมผ่านได้ ซึ่งเป็นการสร้างวิถีภายในเซลล์ให้เป็นการตัดสินใจเป็นตายที่ถูกควบคุม (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008)

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

กลุ่ม BCL-2 ตัดสินใจได้อย่างไรว่าเซลล์จะตาย?

ความสมดุลระหว่างสมาชิกที่ต้านอะพอพโทซิสซึ่งส่งเสริมการอยู่รอด กับตัวกระตุ้นอะพอพโทซิสและตัวรับรู้ BH3-only จะกำหนดเกณฑ์ เมื่อสมาชิกที่ส่งเสริมการตายมีอิทธิพลเหนือกว่า เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกจะถูกทำให้ซึมผ่านได้ และเซลล์จะเข้าสู่กระบวนการอะพอพโทซิส

การซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกคืออะไร?

เป็นเหตุการณ์ที่เกิดจากการทำงานของ BAX/BAK ซึ่งปล่อยไซโตโครม ซี และปัจจัยอื่นๆ ที่กระตุ้นอะพอพโทซิสออกจากไมโทคอนเดรีย กระตุ้นการก่อตัวของอะพอพโทโซมและการกระตุ้นแคสเปสในวิถีภายในเซลล์