สารยับยั้งแคลซินิวริน

สารยับยั้งแคลซินิวริน (CNIs) เป็นยากดภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่ง ซึ่งส่วนใหญ่คือไซโคลสปอรินและทาโครลิมัส โดยจะยับยั้งการทำงานของทีลิมโฟไซต์โดยการยับยั้งเอนไซม์ฟอสฟาเตสแคลซินิวริน ยาเหล่านี้เป็นแกนหลักของสูตรการรักษาเพื่อคงสภาพส่วนใหญ่หลังการปลูกถ่ายอวัยวะ แต่การใช้ยาถูกจำกัดด้วยภาวะไตเป็นพิษเรื้อรังที่เป็นลักษณะเฉพาะและผลข้างเคียงอื่นๆ ที่สัมพันธ์กับขนาดยา

Definition

สารยับยั้งแคลซินิวรินเป็นยากดภูมิคุ้มกันที่จับกับอิมมูโนฟิลินภายในเซลล์เพื่อยับยั้งแคลซินิวริน ซึ่งจะป้องกันการกำจัดหมู่ฟอสเฟตและการเคลื่อนย้ายเข้าสู่นิวเคลียสของ NFAT และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งการถอดรหัสอินเตอร์ลิวคิน-2 และการทำงานของทีเซลล์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกที่สารยับยั้งแคลซินิวรินยับยั้งการทำงานของทีเซลล์ สารออกฤทธิ์หลักสองชนิดในกลุ่ม บทบาทของยาเหล่านี้ในฐานะองค์ประกอบสำคัญของการกดภูมิคุ้มกันเพื่อคงสภาพ และข้อแลกเปลี่ยนที่เกิดจากภาวะไตเป็นพิษของยา บทความนี้เป็นการอ้างอิงถึงการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ไม่ใช่แนวทางในการสั่งยาหรือการติดตามผู้ป่วยแต่ละราย

Core questions

• การยับยั้งแคลซินิวรินป้องกันการทำงานของทีเซลล์ได้อย่างไร?
• ไซโคลสปอรินและทาโครลิมัสแตกต่างกันอย่างไรในเป้าหมายอิมมูโนฟิลินและลักษณะทางคลินิก?
• เหตุใดสารยับยั้งแคลซินิวรินจึงเป็นศูนย์กลางของการกดภูมิคุ้มกันเพื่อคงสภาพ แม้จะมีพิษ?
• ลักษณะและความสำคัญของภาวะไตเป็นพิษจากสารยับยั้งแคลซินิวรินคืออะไร?

Key concepts

• ไซโคลสปอรินและทาโครลิมัส
• อิมมูโนฟิลิน (ไซโคลฟิลินและ FKBP-12)
• แคลซินิวรินและวิถี NFAT
• การยับยั้งการถอดรหัสอินเตอร์ลิวคิน-2
• การติดตามระดับยาในเลือด (แนวคิด)
• ภาวะไตเป็นพิษเฉียบพลันและเรื้อรังจากสารยับยั้งแคลซินิวริน

Mechanisms

ไซโคลสปอรินจับกับไซโคลฟิลิน และทาโครลิมัสจับกับโปรตีน FK-binding protein-12; สารเชิงซ้อนยา-อิมมูโนฟิลินที่เกิดขึ้นแต่ละชนิดจะยับยั้งเอนไซม์ฟอสฟาเตสแคลซินิวรินที่ขึ้นกับแคลเซียมและคาลโมดูลิน โดยการยับยั้งแคลซินิวริน ยาเหล่านี้จะป้องกันการกำจัดหมู่ฟอสเฟตของนิวเคลียร์แฟกเตอร์ของทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น (NFAT) ดังนั้น NFAT จึงไม่สามารถเข้าสู่นิวเคลียสเพื่อขับเคลื่อนการถอดรหัสอินเตอร์ลิวคิน-2 และไซโตไคน์อื่นๆ ที่จำเป็นสำหรับการทำงานของทีเซลล์และการเพิ่มจำนวนโคลน วิถีที่ขึ้นกับแคลซินิวรินเดียวกันนี้ทำงานในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นพื้นฐานของผลกระทบต่อการหดตัวของหลอดเลือดและท่อไตที่รับผิดชอบต่อภาวะไตเป็นพิษ เนื่องจากสารเหล่านี้มีช่วงการรักษาที่แคบ การติดตามระดับยาในเลือดจึงเป็นส่วนสำคัญในการใช้ยา

Clinical relevance

สารยับยั้งแคลซินิวรินเป็นยาที่ใช้เป็นแกนหลักของสูตรการรักษาเพื่อคงสภาพที่ทันสมัยส่วนใหญ่ และภาวะไตเป็นพิษของยาเหล่านี้เป็นสาเหตุสำคัญของการลดลงของไตที่ปลูกถ่ายและการทำงานของไตตามธรรมชาติในระยะยาว การทำความเข้าใจยากลุ่มนี้จะช่วยให้เข้าใจว่าเหตุใดจึงมีการศึกษาแนวทางการลดขนาดยาและการหยุดยา บทความนี้อธิบายเภสัชวิทยาและผลที่ตามมาเพื่อวัตถุประสงค์ในการอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการติดตาม

History

การนำไซโคลสปอรินมาใช้ในการปลูกถ่ายทางคลินิกในช่วงปลายทศวรรษ 1970 และต้นทศวรรษ 1980 ได้ช่วยปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตของอวัยวะที่ปลูกถ่ายในระยะแรกอย่างมาก และเปิดศักราชใหม่ของการกดภูมิคุ้มกัน ต่อมาทาโครลิมัส ซึ่งเป็นสารยับยั้งแคลซินิวรินที่มีฤทธิ์แรงกว่าและออกฤทธิ์ผ่านอิมมูโนฟิลินที่แตกต่างกัน ได้ถูกนำมาใช้และในหลายโครงการได้เข้ามาแทนที่ไซโคลสปอรินในฐานะยาที่ได้รับความนิยม การตระหนักถึงภาวะไตเป็นพิษเรื้อรังจากสารยับยั้งแคลซินิวรินในภายหลังได้กระตุ้นความพยายามในการลดขนาดยา ถอนยา หรือหลีกเลี่ยงยาเหล่านี้

Debates

ควรลดขนาดยาหรือถอนสารยับยั้งแคลซินิวรินเพื่อจำกัดภาวะไตเป็นพิษหรือไม่?

ภาวะไตเป็นพิษเรื้อรังจากสารยับยั้งแคลซินิวรินมีส่วนทำให้เกิดการบาดเจ็บของอวัยวะที่ปลูกถ่ายในระยะยาว ซึ่งกระตุ้นให้เกิดกลยุทธ์การลดขนาดยา การเปลี่ยนยา และการถอนยา อย่างไรก็ตาม การลดการสัมผัสยาอาจเพิ่มความเสี่ยงของการปฏิเสธอวัยวะ ดังนั้นความสมดุลที่เหมาะสมจึงยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

ไซโคลสปอรินและทาโครลิมัสแตกต่างกันอย่างไร?

ทั้งสองชนิดยับยั้งแคลซินิวรินและยับยั้งการทำงานของทีเซลล์ แต่ไซโคลสปอรินออกฤทธิ์ผ่านอิมมูโนฟิลินไซโคลฟิลิน ในขณะที่ทาโครลิมัสออกฤทธิ์ผ่าน FK-binding protein-12; โดยทั่วไปทาโครลิมัสมีฤทธิ์แรงกว่าและมีลักษณะผลข้างเคียงที่แตกต่างกันเล็กน้อย

เหตุใดสารยับยั้งแคลซินิวรินจึงเกี่ยวข้องกับความเสียหายของไต?

วิถีที่ขึ้นกับแคลซินิวรินยังทำงานในไตด้วย ดังนั้นการยับยั้งจึงทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือด และเมื่อเวลาผ่านไปจะเกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเรื้อรัง ซึ่งเป็นภาวะไตเป็นพิษที่จำกัดการสัมผัสยากลุ่มนี้ในระยะยาว