ยากดภูมิคุ้มกันชนิดยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์

ยากดภูมิคุ้มกันชนิดยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์เป็นยาที่กดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของลิมโฟไซต์หลังจากที่ถูกกระตุ้น ในการปลูกถ่ายอวัยวะ กลุ่มยานี้ประกอบด้วยยาต้านเมแทบอไลต์ ได้แก่ ไมโคฟีโนเลตและอะซาไธโอพรีน ซึ่งรบกวนการสังเคราะห์ DNA และยาในกลุ่ม mTOR inhibitors ได้แก่ ไซโรลิมัสและเอเวอโรลิมัส ซึ่งยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณสำคัญในการเพิ่มจำนวนเซลล์ โดยทั่วไปยาเหล่านี้มักใช้ร่วมกับยาในกลุ่ม calcineurin inhibitor และสเตียรอยด์

Definition

ยากดภูมิคุ้มกันชนิดยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ (Antiproliferative immunosuppressants) คือสารที่ยับยั้งการขยายตัวแบบโคลนของลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้น ไม่ว่าจะโดยการยับยั้งการสังเคราะห์พิวรีน (DNA) (ไมโคฟีโนเลต, อะซาไธโอพรีน) หรือโดยการยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ mammalian target of rapamycin (ไซโรลิมัส, เอเวอโรลิมัส)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมยาในกลุ่ม antiproliferative agents ที่ใช้เป็นเสาหลักที่สองของการกดภูมิคุ้มกันเพื่อการบำรุงรักษา ได้แก่ ยาต้านเมแทบอไลต์ที่ยับยั้งการสังเคราะห์พิวรีน (ไมโคฟีโนเลต, อะซาไธโอพรีน) และยาในกลุ่ม mTOR inhibitors (ไซโรลิมัส, เอเวอโรลิมัส) โดยจะกล่าวถึงกลไกที่แตกต่างกัน บทบาทเสริมในการใช้ยาร่วมกัน และความเป็นพิษหลักๆ ของยาเหล่านี้ นี่คือข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลุ่มยา ไม่ใช่แนวทางการสั่งยา

Core questions

• การยับยั้งการเพิ่มจำนวนของลิมโฟไซต์กดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อต่างชนิดได้อย่างไร?
• ยาต้านเมแทบอไลต์แตกต่างจาก mTOR inhibitors ในกลไกการออกฤทธิ์อย่างไร?
• เหตุใดจึงใช้ยาในกลุ่ม antiproliferative agents ร่วมกับ calcineurin inhibitors แทนที่จะใช้เพียงอย่างเดียว?
• ความเป็นพิษลักษณะใดที่ทำให้ยาเหล่านี้แตกต่างกัน?

Key concepts

• ยาต้านเมแทบอไลต์ (ไมโคฟีโนเลต, อะซาไธโอพรีน)
• การยับยั้งเอนไซม์ Inosine monophosphate dehydrogenase
• mTOR inhibitors (ไซโรลิมัส, เอเวอโรลิมัส)
• การยับยั้งการขยายตัวแบบโคลนของลิมโฟไซต์
• การกดไขกระดูกและความเป็นพิษต่อระบบทางเดินอาหาร
• การกดภูมิคุ้มกันแบบผสมผสาน (เสริม)

Mechanisms

ยาต้านเมแทบอไลต์ออกฤทธิ์ต่อการสังเคราะห์ DNA: กรดไมโคฟีโนลิกจะยับยั้งเอนไซม์ inosine monophosphate dehydrogenase อย่างจำเพาะ ซึ่งเป็นเอนไซม์จำกัดอัตราในการสังเคราะห์ guanosine-nucleotide แบบ de novo ที่ลิมโฟไซต์ที่กำลังเพิ่มจำนวนต้องใช้ ในขณะที่อะซาไธโอพรีนจะถูกเมแทบอไลซ์เป็นสารคล้ายพิวรีนที่รบกวนการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์ในวงกว้างกว่า ยาในกลุ่ม mTOR inhibitors ได้แก่ ไซโรลิมัสและเอเวอโรลิมัส จะจับกับโปรตีน FK-binding protein-12 และยับยั้ง mammalian target of rapamycin ซึ่งจะไปยับยั้งสัญญาณที่ขับเคลื่อนโดยไซโตไคน์ที่กระตุ้นวัฏจักรเซลล์จากระยะ G1 ไปสู่ระยะ S ในแต่ละกรณี ลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้นจะถูกป้องกันไม่ให้ขยายตัว ซึ่งเสริมการยับยั้งการกระตุ้นที่ต้นน้ำที่เกิดจาก calcineurin inhibitors ความเป็นพิษทั่วไปของกลุ่มยา ได้แก่ การกดไขกระดูกและผลกระทบต่อระบบทางเดินอาหารสำหรับยาต้านเมแทบอไลต์ และการสมานแผลบกพร่องและผลกระทบต่อเมแทบอลิซึมสำหรับยาในกลุ่ม mTOR inhibitors

Clinical relevance

ยาในกลุ่ม Antiproliferative agents เป็นส่วนประกอบที่สองมาตรฐานของสูตรยาเพื่อการบำรุงรักษา ซึ่งช่วยให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อต่างชนิดถูกกดได้สองจุด และมีส่วนช่วยลดอัตราการปฏิเสธการปลูกถ่าย นอกจากนี้ ยาในกลุ่ม mTOR inhibitors ยังเป็นทางเลือกที่ช่วยลดการใช้ calcineurin ได้อีกด้วย ข้อมูลนี้อธิบายเภสัชวิทยาของกลุ่มยาเพื่อการอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

อะซาไธโอพรีนเป็นหนึ่งในยากดภูมิคุ้มกันเพื่อการบำรุงรักษาที่ใช้กันมาตั้งแต่แรกเริ่ม และร่วมกับคอร์ติโคสเตียรอยด์ ได้เป็นสูตรยามาตรฐานก่อนยุคของ calcineurin inhibitor ต่อมามีการนำไมโคฟีโนเลตโมฟีทิลมาใช้ และจากการทดลองพบว่าช่วยลดการปฏิเสธการปลูกถ่ายแบบเฉียบพลันเมื่อเทียบกับอะซาไธโอพรีน ซึ่งส่วนใหญ่เข้ามาแทนที่อะซาไธโอพรีนในฐานะยาต้านเมแทบอไลต์ที่ได้รับความนิยม ยาในกลุ่ม mTOR inhibitors ได้แก่ ไซโรลิมัสและเอเวอโรลิมัส ได้ถูกเพิ่มเข้ามาในชุดเครื่องมือในภายหลัง ซึ่งมีคุณค่าส่วนหนึ่งจากศักยภาพในการลดการสัมผัสกับ calcineurin inhibitor

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

ยาต้านเมแทบอไลต์แตกต่างจาก mTOR inhibitors อย่างไร?

ยาต้านเมแทบอไลต์ เช่น ไมโคฟีโนเลตและอะซาไธโอพรีน จะยับยั้งการสังเคราะห์หน่วยสร้าง DNA ที่จำเป็นสำหรับการแบ่งตัวของลิมโฟไซต์ ในขณะที่ mTOR inhibitors เช่น ไซโรลิมัสและเอเวอโรลิมัส จะยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่กระตุ้นให้เซลล์เข้าสู่ระยะการเพิ่มจำนวน

เหตุใดจึงใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับ calcineurin inhibitor?

Calcineurin inhibitors จะยับยั้งการกระตุ้นเซลล์ T ในขณะที่ยาในกลุ่ม antiproliferative agents จะยับยั้งการขยายตัวของเซลล์ที่ถูกกระตุ้นในภายหลัง การใช้ยาทั้งสองชนิดจะมุ่งเป้าไปที่สองขั้นตอนของการตอบสนองต่อการปฏิเสธการปลูกถ่าย และช่วยให้สามารถใช้ยาแต่ละชนิดในปริมาณที่ต่ำลงได้