การควบคุมแบบแอลโลสเตอริก

การควบคุมแบบแอลโลสเตอริกคือการควบคุมกิจกรรมของเอนไซม์โดยโมเลกุลที่จับกับตำแหน่งอื่นที่ไม่ใช่ตำแหน่งออกฤทธิ์ การจับของตัวกระตุ้นนี้จะเปลี่ยนรูปร่างของเอนไซม์และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยา ทำให้วิถีการทำงานสามารถตอบสนองต่อสัญญาณได้อย่างรวดเร็ว เช่น การสะสมของผลิตภัณฑ์สุดท้าย อัลโลสเตอรีเป็นหนึ่งในวิธีที่รวดเร็วและแพร่หลายที่สุดที่เซลล์ใช้ในการปรับการเผาผลาญ

Definition

การควบคุมแบบแอลโลสเตอริกคือการปรับกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์โดยการจับของโมเลกุลตัวกระตุ้นที่ตำแหน่งที่แตกต่างจากตำแหน่งออกฤทธิ์ ซึ่งจะเปลี่ยนโครงสร้างของเอนไซม์และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนความสัมพันธ์กับสารตั้งต้นหรืออัตราการเร่งปฏิกิริยา

Scope

บทความนี้ครอบคลุมคำจำกัดความของตำแหน่งแอลโลสเตอริกและตัวกระตุ้น การจับแบบร่วมมือกันในเอนไซม์หลายหน่วยย่อย แบบจำลองเชิงปริมาณคลาสสิกสองแบบ (แบบพร้อมกันและแบบลำดับ) และการยับยั้งแบบป้อนกลับในฐานะบทบาททางชีววิทยาหลัก บทความนี้ถือว่าอัลโลสเตอรีเป็นหัวข้อในเอนไซม์วิทยาและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกหรือเภสัชวิทยา

Core questions

• การจับที่ตำแหน่งหนึ่งสามารถเปลี่ยนกิจกรรมที่ตำแหน่งออกฤทธิ์ที่อยู่ห่างไกลได้อย่างไร?
• ทำไมเอนไซม์ที่ถูกควบคุมหลายชนิดจึงแสดงจลนพลศาสตร์แบบรูปตัว S แทนที่จะเป็นแบบไฮเปอร์โบลา?
• แบบจำลองพร้อมกันและแบบจำลองลำดับอธิบายการทำงานร่วมกันแตกต่างกันอย่างไร?
• การยับยั้งแบบป้อนกลับใช้กลไกแอลโลสเตอรีเพื่อรักษาสมดุลของวิถีการทำงานได้อย่างไร?

Key concepts

• ตำแหน่งแอลโลสเตอริกเทียบกับตำแหน่งออกฤทธิ์
• ตัวกระตุ้นแอลโลสเตอริก (ตัวกระตุ้นและตัวยับยั้ง)
• การทำงานร่วมกันและจลนพลศาสตร์แบบรูปตัว S
• สถานะตึง (T) และสถานะผ่อนคลาย (R)
• ผลกระทบแบบโฮโมโทรปิกและเฮเทอโรโทรปิก
• การยับยั้งแบบป้อนกลับ (ผลิตภัณฑ์สุดท้าย)

Key theories

แบบจำลองพร้อมกัน (MWC)

Monod, Wyman และ Changeux เสนอว่าโอลิโกเมอร์สมมาตรจะเปลี่ยนหน่วยย่อยทั้งหมดพร้อมกันระหว่างสถานะตึง (ความสัมพันธ์ต่ำ) และสถานะผ่อนคลาย (ความสัมพันธ์สูง) โดยมีตัวกระตุ้นที่เปลี่ยนสมดุลที่มีอยู่แล้วระหว่างสองสถานะ

แบบจำลองลำดับ (KNF)

Koshland, Nemethy และ Filmer เสนอว่าการจับของลิแกนด์เหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในหน่วยย่อยหนึ่งซึ่งค่อยๆ เปลี่ยนหน่วยย่อยข้างเคียง ทำให้เกิดสถานะกลางและรูปแบบการทำงานร่วมกันแบบไล่ระดับ

Mechanisms

เอนไซม์แอลโลสเตอริกมีตำแหน่งควบคุมหนึ่งตำแหน่งหรือมากกว่านั้นแยกจากตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา เมื่อตัวกระตุ้นจับกับตำแหน่งควบคุม มันจะทำให้โครงสร้างเฉพาะของโปรตีนมีความเสถียร ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงสมดุลระหว่างสถานะที่มีกิจกรรมสูงและต่ำ และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนความพร้อมในการจับหรือการเปลี่ยนผ่านของสารตั้งต้น ในเอนไซม์หลายหน่วยย่อย การเชื่อมโยงนี้ทำให้เกิดการทำงานร่วมกัน (cooperativity) ดังนั้นการจับของสารตั้งต้นกับหน่วยย่อยหนึ่งจะส่งผลต่อหน่วยย่อยอื่น ๆ และกราฟอัตราเทียบกับสารตั้งต้นจะกลายเป็นรูปตัว S มีคำอธิบายจำกัดสองแบบที่ใช้: แบบจำลองพร้อมกัน (concerted model) ซึ่งหน่วยย่อยทั้งหมดเปลี่ยนสถานะพร้อมกันรอบสมดุลเดียว และแบบจำลองลำดับ (sequential model) ซึ่งการจับเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทีละขั้นตอนที่อนุญาตให้มีสถานะผสมกันได้ ในทางชีววิทยา อัลโลสเตอรีเป็นพื้นฐานของการยับยั้งแบบป้อนกลับ (feedback inhibition) ซึ่งผลิตภัณฑ์สุดท้ายของวิถีการทำงานจะจับกับเอนไซม์เริ่มต้นและชะลอการผลิตของตัวเอง และยังช่วยให้เซ็นเซอร์เช่น AMP-activated protein kinase ตอบสนองต่อสถานะพลังงานของเซลล์

Clinical relevance

กลไกแอลโลสเตอริกเป็นพื้นฐานของการควบคุมการเผาผลาญส่วนใหญ่และถูกนำไปใช้ประโยชน์โดยยาแอลโลสเตอริก ดังนั้นแนวคิดนี้จึงเป็นรากฐานสำคัญสำหรับการทำความเข้าใจชีวเคมีในการแพทย์ บทความนี้อธิบายตรรกะระดับโมเลกุลของอัลโลสเตอรีเพื่อการอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

History

อัลโลสเตอรีถูกสร้างแนวคิดขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1960 เพื่ออธิบายว่าทำไมเอนไซม์ที่ถูกควบคุมบางชนิดจึงไม่เป็นไปตามจลนพลศาสตร์ของ Michaelis-Menten อย่างง่าย และสามารถถูกยับยั้งโดยโมเลกุลที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางโครงสร้างกับสารตั้งต้นของพวกมัน แบบจำลองพร้อมกันในปี 1965 ของ Monod, Wyman และ Changeux ได้ให้แนวคิดนี้ในรูปแบบเชิงปริมาณ และแบบจำลองลำดับในปี 1966 ของ Koshland, Nemethy และ Filmer ได้เสนอคำอธิบายทางเลือกของการทำงานร่วมกัน แบบจำลองทั้งสองได้วางกรอบการศึกษาเอนไซม์ที่ถูกควบคุมมานานหลายทศวรรษและยังคงเป็นจุดอ้างอิงในเอนไซม์วิทยา

Debates

แบบจำลองพร้อมกันเทียบกับแบบจำลองลำดับของการทำงานร่วมกัน

แบบจำลอง MWC และ KNF มีข้อสมมติฐานที่แตกต่างกันเกี่ยวกับวิธีการที่หน่วยย่อยเปลี่ยนโครงสร้าง เอนไซม์จริงมักแสดงพฤติกรรมที่อยู่ระหว่างสองแบบจำลองนี้ และกรอบการทำงานใดที่อธิบายเอนไซม์ที่กำหนดได้ดีที่สุดยังคงเป็นจุดวิเคราะห์คลาสสิก

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างตำแหน่งแอลโลสเตอริกและตำแหน่งออกฤทธิ์คืออะไร?

ตำแหน่งออกฤทธิ์คือที่ที่เกิดการเร่งปฏิกิริยา; ตำแหน่งแอลโลสเตอริกคือตำแหน่งแยกต่างหากที่โมเลกุลควบคุมจับเพื่อเปลี่ยนรูปร่างของเอนไซม์และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนกิจกรรมของมัน

ทำไมเอนไซม์แอลโลสเตอริกมักจะให้กราฟกิจกรรมแบบรูปตัว S?

เนื่องจากการจับที่หน่วยย่อยหนึ่งส่งผลกระทบต่อหน่วยย่อยอื่น ๆ อย่างร่วมมือกัน เอนไซม์จึงเปลี่ยนจากกิจกรรมต่ำไปสูงอย่างรวดเร็วในช่วงความเข้มข้นของสารตั้งต้นหรือตัวกระตุ้นที่แคบ