Эукариотический транскрипционный контроль

Как эукариотические клетки регулируют транскрипцию каждого гена посредством комбинаций регуляторных факторов, энхансеров, коактиваторов и сигнальных путей — основа дифференциальной экспрессии генов.

Definition

Эукариотический транскрипционный контроль — это регуляция степени транскрипции гена РНК-полимеразой, достигаемая посредством комбинаций последовательностно-специфических факторов транскрипции и корегуляторов, которые действуют на промоторы и энхансеры и связываются с базальным транскрипционным аппаратом.

Scope

Эта тема охватывает регуляцию транскрипции у эукариот: последовательностно-специфические активаторы и репрессоры, энхансеры и сайленсеры, действующие на расстоянии, комплексы коактиваторов и корепрессоров, мостик Медиатора к базальному аппарату и интеграцию сигнальных путей на промоторах. Особое внимание уделяется комбинаторной логике, которая обеспечивает клеточно-специфическую экспрессию; контроль на уровне хроматина рассматривается в сопутствующей теме.

Core questions

• Как удаленные энхансеры взаимодействуют с промотором гена?
• Как комбинации факторов определяют клеточно-специфическую экспрессию?
• Какую роль играют коактиваторы, корепрессоры и Медиатор?
• Как сигнальные пути изменяют транскрипцию в ответ на внешнюю среду?

Key theories

Комбинаторный контроль

Транскрипция гена определяется специфическим набором присутствующих активаторов и репрессоров, поэтому умеренное количество факторов, используемых в различных комбинациях, может определять множество различных программ экспрессии многоклеточного организма.

Взаимодействие энхансер-промотор

Энхансеры, связанные с активаторами, действуют на больших расстояниях, зацикливая ДНК и рекрутируя коактиваторы и комплекс Медиатора к промотору, повышая транскрипцию без непосредственного прилегания к сайту старта.

Mechanisms

Последовательностно-специфические факторы транскрипции связываются с энхансерами и промотор-проксимальными элементами через ДНК-связывающие домены и рекрутируют коактиваторы или корепрессоры через отдельные эффекторные домены. Коактиваторы включают комплексы, модифицирующие хроматин, и комплекс Медиатора, который связывает факторы, связанные с энхансерами, с РНК-полимеразой и общими факторами транскрипции на основном промоторе, часто посредством зацикливания ДНК. Сигнальные пути модифицируют факторы транскрипции или запускают их вход в ядро, позволяя внеклеточным сигналам преобразовываться в изменения транскрипции, в то время как репрессоры и сайленсеры уравновешивают активацию.

Clinical relevance

Аберрантная активность факторов транскрипции и мутации энхансеров являются причиной многих видов рака и нарушений развития, а транскрипционные корегуляторы являются активными мишенями для лекарственных препаратов; представлено как значимость, а не как клиническое руководство.

History

Клонирование эукариотических факторов транскрипции и открытие энхансеров в конце двадцатого века установили комбинаторный контроль, а идентификация коактиваторов и комплекса Медиатора показала, как удаленные регуляторы достигают полимеразы, формируя современное представление об эукариотической транскрипции.

Key figures

• Robert Tjian
• Roger Kornberg
• Mark Ptashne

Seminal works

• alberts2014
• lodish2016

Frequently asked questions

Как энхансер может контролировать ген на расстоянии?

ДНК зацикливается таким образом, что факторы, связанные с энхансером, вступают в контакт с промотором и его аппаратом, передавая регуляторный сигнал через промежуточное расстояние.

Почему эукариотическая регуляция называется комбинаторной?

Потому что результат работы гена зависит от конкретной комбинации присутствующих активаторов и репрессоров, что позволяет ограниченному набору факторов генерировать множество различных паттернов экспрессии.