Терапевтические окна и целевые концентрации

Терапевтическое окно — это диапазон воздействия лекарственного средства, который достаточно высок для обеспечения эффективности, но достаточно низок для поддержания приемлемого риска токсичности. В его пределах целевая концентрация (или целевой показатель воздействия) — это значение, к достижению которого стремится дозирование. Чем уже окно, тем сильнее небольшое изменение дозы или особенностей метаболизма препарата у пациента может сместить воздействие от субтерапевтического к токсическому.

Definition

Терапевтическое окно — это интервал воздействия лекарственного средства, ограниченный снизу минимальной эффективной концентрацией и сверху концентрацией, при которой возрастает риск неприемлемой токсичности; целевая концентрация — это значение воздействия в пределах этого окна, на которое направлено дозирование.

Scope

Эта тема определяет терапевтическое окно, отличает его от связанного понятия терапевтического индекса и объясняет, как выбирается и используется целевая концентрация или метрика воздействия. Она охватывает, почему окно является вероятностным, популяционно-определяемым диапазоном, а не четкой границей, и какой показатель воздействия (минимальная, пиковая или площадь под кривой) лучше всего предсказывает эффект для различных типов лекарств. Это справочное описание концепций, а не рекомендации по целевым значениям для какого-либо пациента.

Core questions

• Что отличает терапевтическое окно от терапевтического индекса?
• Какая мера воздействия (пиковая, минимальная или площадь под кривой) лучше всего предсказывает эффект для данного препарата?
• Почему опубликованный терапевтический диапазон является популяционным диапазоном, а не индивидуальным порогом?
• Как целевая концентрация преобразуется в стратегию отбора проб и интерпретации?

Key concepts

• Минимальная эффективная концентрация
• Минимальная токсическая концентрация
• Терапевтический индекс
• Популяционно-определяемый референтный диапазон
• Показатели воздействия: минимальная, пиковая и AUC
• Времязависимый по сравнению с концентрационно-зависимым эффектом
• Вероятностное достижение цели

Key theories

Концентрационно-эффективная (целевая концентрация) концепция

Эффективность и токсичность рассматриваются как функции концентрации, поэтому определение диапазона целевых концентраций преобразует проблему дозирования в проблему достижения и поддержания воздействия, которое находится в пределах окна, предсказанного как эффективное и переносимое.

Mechanisms

Как эффективность, так и токсичность возрастают с увеличением воздействия, но по разным кривым «концентрация-ответ»; разрыв между концентрацией, обеспечивающей адекватный эффект, и концентрацией, вызывающей неприемлемую токсичность, определяет окно. Какая особенность профиля воздействия имеет значение, зависит от фармакодинамики препарата: для некоторых агентов пиковая концентрация определяет эффект, для других — минимальная или кумулятивная площадь под кривой «концентрация-время». Работа Крейга по антибактериальным препаратам иллюстрирует, как соответствующий показатель воздействия (например, отношение пиковой концентрации к МИК по сравнению со временем выше порогового значения) определяется из зависимости «концентрация-эффект» и затем становится целью дозирования. Поскольку кривые получены из популяций, опубликованный диапазон представляет собой полосу высокой средней пользы и приемлемого среднего риска, и отдельные пациенты могут реагировать за ее пределами.

Clinical relevance

Знание того, что препарат имеет узкое окно и определенную целевую концентрацию, объясняет, почему такие препараты являются кандидатами для мониторинга и тщательной индивидуализации дозы. Эта статья описывает, как формируются цели и какая метрика воздействия предсказывает эффект; она носит образовательный характер и не содержит целевых значений или рекомендаций по дозированию для какого-либо отдельного лица.

Evidence & guidelines

Показатель воздействия, который лучше всего предсказывает эффект, специфичен для класса лекарств и выводится из исследований «концентрация-эффект», как это классически продемонстрировано для антибактериальных препаратов (Craig, 1998); логика, лежащая в основе целевой концентрации, была изложена Холфордом и Шайнером (Holford and Sheiner, 1981). Вопрос о том, улучшает ли достижение целевой концентрации результаты по сравнению с фиксированным дозированием, оценивался для каждого препарата в отдельности, а не в целом (Touw et al., 2005).

History

Идея диапазона полезного воздействия возникла из ранней фармакологии «доза-ответ» и стала более точной, как только концентрации стало возможно регулярно измерять у пациентов. Синтез фармакокинетического и фармакодинамического моделирования начала 1980-х годов формализовал целевую концентрацию, а фармакология инфекционных заболеваний в 1990-х годах уточнила, что различные препараты лучше всего характеризуются различными показателями воздействия, а не одним минимальным значением.

Debates

Достаточно ли одного терапевтического диапазона, или цели должны быть специфичными для индекса?

Диапазон, основанный на минимальной концентрации, может не отражать особенность воздействия, которая фактически определяет эффект; для многих препаратов пиковая концентрация или площадь под кривой являются более прогностическими, поэтому сведение окна к одному числу может ввести в заблуждение.

Key figures

• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig
• Malcolm Rowland

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

Является ли терапевтическое окно тем же самым, что и терапевтический индекс?

Они связаны, но различны: терапевтическое окно — это диапазон воздействия, который одновременно эффективен и хорошо переносится, в то время как терапевтический индекс — это суммарное отношение, сравнивающее токсическое воздействие с эффективным. Препарат с низким индексом имеет узкое окно.

Почему пациент может находиться в пределах терапевтического диапазона, но при этом плохо реагировать?

Опубликованные диапазоны получены из популяций и представляют собой среднюю пользу и риск; люди различаются по чувствительности, поэтому концентрация внутри диапазона не гарантирует ответа или отсутствия токсичности для любого конкретного человека.