Терапевтический лекарственный мониторинг и клиническое применение

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) — это прикладная область клинической фармакокинетики, в которой измеренные концентрации лекарственных средств используются, наряду с фармакокинетическими обоснованиями, для интерпретации и индивидуализации воздействия лекарственного средства. Он наиболее полезен для препаратов с узким диапазоном между эффективными и токсическими концентрациями, большой межиндивидуальной вариабельностью и концентрацией, которая лучше предсказывает эффект, чем доза.

Definition

Терапевтический лекарственный мониторинг — это измерение концентраций лекарственного средства (или метаболита) в биологических жидкостях, интерпретируемое в свете фармакокинетических и фармакодинамических взаимосвязей, для поддержки индивидуальной корректировки дозы с целью достижения определенного целевого воздействия.

Scope

Эта область знакомит читателя с тем, почему и когда измеряются концентрации лекарственных средств, а также как фармакокинетические принципы связывают дозу с концентрацией и концентрацию с эффектом. Она вводит концепцию целевой концентрации, источники вариабельности, которые делают фиксированную дозу ненадежной, и логику нагрузочного и поддерживающего дозирования. Детальное рассмотрение каждого аспекта делегируется дочерним темам. Это справочный обзор методологии, а не руководство по клиническому дозированию.

Sub-topics

• Стратегии дозирования: нагрузочная и поддерживающая дозы
• Источники фармакокинетической вариабельности
• Терапевтические окна и целевые концентрации

Core questions

• Для каких лекарственных средств измерение концентрации добавляет информацию помимо наблюдения за дозой и клиническим ответом?
• Как фармакокинетические параметры (клиренс, объем распределения, период полувыведения) связывают режим дозирования с концентрациями, которые испытывает пациент?
• Какая целевая концентрация или индекс воздействия лучше всего предсказывает эффективность и токсичность для данного лекарственного средства?
• Как следует выбирать время взятия образца относительно дозы, чтобы измеренная концентрация была интерпретируемой?

Key concepts

• Целевая концентрация и терапевтический диапазон
• Клиренс, объем распределения и период полувыведения
• Стационарное состояние и время достижения стационарного состояния
• Отбор проб в минимальной, максимальной концентрации и по площади под кривой
• Межпациентная и внутрипациентная вариабельность
• Нагрузочное и поддерживающее дозирование
• Препараты-кандидаты для ТЛМ (узкий индекс, вариабельная кинетика, связь концентрация-эффект)

Key theories

Фармакокинетико-фармакодинамическая (ФК-ФД) связь

Эффект моделируется как функция концентрации, а не дозы, при этом фармакокинетика описывает, как организм создает профиль «концентрация-время», а фармакодинамика описывает, как этот профиль вызывает эффект; эта связь является концептуальной основой для использования измеренной концентрации для руководства дозированием.

Mechanisms

Режим дозирования взаимодействует с клиренсом и объемом распределения пациента, формируя профиль «концентрация-время»; затем фармакодинамика сопоставляет этот профиль с эффектом. Когда вариабельность этих параметров велика, а концентрация предсказывает эффект лучше, чем доза, измеренная концентрация несет информацию, которую сам по себе режим не дает. ТЛМ замыкает этот цикл: образец, взятый в определенное время, сравнивается с целевым воздействием, и режим пересматривается, чтобы приблизить профиль пациента к этой цели. Те же фармакокинетические взаимосвязи объясняют, почему нагрузочная доза быстро заполняет объем распределения, в то время как поддерживающая скорость должна соответствовать клиренсу для достижения стационарного состояния.

Clinical relevance

ТЛМ лежит в основе рационального использования нескольких классов лекарственных средств, для которых фиксированное дозирование ненадежно, и его понимание является частью интерпретации фармакологии и лабораторных данных в области здравоохранения. Эта статья описывает методологию индивидуализации воздействия и доказательства ее ценности; это образовательный справочный материал, а не источник рекомендаций по дозированию для какого-либо конкретного пациента.

Evidence & guidelines

Систематическая оценка показала, что клиническая и экономическая ценность ТЛМ хорошо подтверждена для некоторых лекарственных средств и менее убедительна для других, поэтому его применение является специфичным для конкретного препарата, а не универсальным (Touw et al., 2005). Фундаментальная фармакокинетико-фармакодинамическая (ФК-ФД) основа, оправдывающая дозирование, управляемое концентрацией, была сформулирована Холфордом и Шайнером (Holford and Sheiner, 1981), а стандартные тексты, такие как Роуленд и Тозер (Rowland and Tozer, 2011), кодифицируют основные фармакокинетические концепции.

History

Рутинное измерение концентраций стало возможным по мере распространения иммуноферментных и хроматографических методов в клинических лабораториях в 1960-х и 1970-х годах, что совпало с созреванием клинической фармакокинетики как дисциплины. Синтез фармакокинетико-фармакодинамического моделирования Холфорда и Шайнера 1981 года дал практике количественное обоснование, а последующие десятилетия уточнили, какие препараты приносят пользу и какие показатели воздействия следует использовать в качестве целевых.

Debates

Какие лекарственные средства действительно получают выгоду от рутинного мониторинга?

Доказательства клинической и экономической выгоды убедительны для некоторых агентов и ограничены для других, поэтому повсеместный мониторинг не оправдан; выбор лекарственных средств по узкому терапевтическому индексу, кинетической вариабельности и четкой связи концентрация-эффект остается вопросом суждения, основанного на доказательствах.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Требуется ли терапевтический лекарственный мониторинг для каждого препарата?

Нет. Мониторинг добавляет информацию в основном для препаратов с узким терапевтическим окном, большой непредсказуемой вариабельностью в метаболизме и концентрацией, которая лучше предсказывает эффект, чем доза; для большинства препаратов клинический ответ и доза являются достаточными ориентирами.

В чем разница между ТЛМ и фармакокинетикой в целом?

Фармакокинетика — это наука, описывающая, как организм обрабатывает лекарственные средства; терапевтический лекарственный мониторинг — это ее прикладное использование у постели больного, где измеренные концентрации интерпретируются с помощью фармакокинетических принципов для индивидуализации воздействия.