Стратегии дозирования: нагрузочная и поддерживающая дозы

Стратегии дозирования преобразуют целевую экспозицию в режим лечения. Нагрузочная доза используется для быстрого достижения целевой концентрации путем заполнения объема распределения; поддерживающий режим затем удерживает пациента около этой цели, восполняя то, что выводится клиренсом. Эти два подхода отвечают на разные вопросы и зависят от разных фармакокинетических параметров.

Definition

Нагрузочная доза — это начальная доза, рассчитанная по объему распределения для быстрого достижения целевой концентрации; поддерживающая доза — это скорость введения, рассчитанная по клиренсу для поддержания этой цели в стационарном состоянии.

Scope

Эта тема объясняет концептуальную основу нагрузочного и поддерживающего дозирования, как каждое из них связано с объемом распределения, клиренсом и периодом полувыведения, а также как интервал дозирования и стационарное состояние формируют профиль концентрации. В ней представлены индивидуализация дозы и идея корректировки режима с использованием измеренных концентраций (включая байесовское прогнозирование). Это справочное изложение принципов, не содержащее рекомендаций по дозированию для конкретных лиц.

Core questions

• Когда нагрузочная доза оправдана и какой параметр определяет ее размер?
• Как клиренс определяет скорость поддерживающего введения, необходимую для поддержания целевой концентрации?
• Как интервал дозирования и период полувыведения формируют колебания между пиком и минимумом?
• Как измеренные концентрации могут быть использованы для корректировки режима для индивидуума?

Key concepts

• Нагрузочная доза и объем распределения
• Скорость поддерживающего введения и клиренс
• Стационарное состояние и время достижения стационарного состояния
• Интервал дозирования, пик и колебания минимума
• Период полувыведения как связь между клиренсом и объемом
• Непрерывное против прерывистого введения
• Байесовская индивидуализация дозы

Key theories

Параметрический дизайн режима

Режим строится на основе двух независимых фармакокинетических фактов: объем распределения определяет нагрузочную дозу, необходимую для достижения концентрации, а клиренс определяет скорость поддерживающего введения, необходимую для ее поддержания, поэтому два компонента разрабатываются отдельно, а затем объединяются.

Mechanisms

Нагрузочная доза заполняет кажущийся объем распределения, поэтому ее размер масштабируется с этим объемом и целевой концентрацией, независимо от скорости выведения препарата. Поддерживающий режим восполняет выведенный препарат, поэтому скорость дозирования, поддерживающая заданную стационарную концентрацию, масштабируется с клиренсом. Период полувыведения, который зависит как от объема, так и от клиренса, определяет время достижения стационарного состояния (примерно четыре-пять периодов полувыведения) и величину колебаний концентраций между дозами для заданного интервала. Характеристика экспозиции, которую должен оптимизировать режим, исходит из фармакодинамики: работа Крейга по антибактериальным препаратам показывает, что максимизация пика, времени выше порогового значения или площади под кривой определяет, следует ли давать большие, менее частые дозы, более частые дозы или непрерывную инфузию. В случаях, когда экспозиция неопределенна, измеренные концентрации могут обновить оценки параметров индивидуума, и режим может быть пересмотрен, что является основой байесовского прогнозирования дозы.

Clinical relevance

Эти принципы объясняют, почему режимы для некоторых препаратов включают отдельную фазу нагрузочного дозирования и почему поддерживающее дозирование снижается при нарушении клиренса. Данная статья описывает обоснование разработки режима в качестве образовательного справочного материала; она не предоставляет нагрузочных доз, поддерживающих доз, интервалов или каких-либо индивидуализированных рекомендаций по дозированию.

Evidence & guidelines

Параметрическая логика нагрузочного и поддерживающего дозирования является стандартной в текстах по клинической фармакокинетике (Rowland & Tozer, 2011) и следует из фармакокинетико-фармакодинамического моделирования (Holford & Sheiner, 1981). Какая целевая экспозиция должна быть достигнута режимом, зависит от конкретного препарата и выводится из данных о зависимости концентрация-эффект (Craig, 1998), а ценность корректировки режима с учетом концентрации оценивалась для каждого препарата в отдельности (Touw et al., 2005).

History

Различие между заполнением способности организма удерживать препарат и соответствием выведения датируется основополагающей компартментной фармакокинетикой середины двадцатого века. По мере развития клинической фармакокинетики параметрический дизайн режимов и использование измеренных концентраций для их индивидуализации стали стандартом, а байесовские методы прогнозирования, основанные на популяционном моделировании Шайнера, позволили уточнять режим на основе ограниченных данных о пациентах.

Debates

Прерывистое дозирование против непрерывной инфузии

Для препаратов, эффект которых зависит от времени нахождения выше порогового значения, непрерывная или пролонгированная инфузия может обеспечить целевую экспозицию более надежно, чем прерывистое дозирование, тогда как для эффектов, зависящих от пиковой концентрации, предпочтительны большие прерывистые дозы; наилучшая стратегия определяется зависимостью экспозиция-эффект препарата, а не единым правилом.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

Почему нагрузочная доза иногда вводится перед поддерживающим дозированием?

Потому что достижение стационарного состояния только поддерживающим дозированием занимает около четырех-пяти периодов полувыведения, что может быть слишком медленно, когда эффект необходим быстро. Нагрузочная доза заполняет объем распределения для более быстрого достижения целевой концентрации; затем поддерживающее дозирование поддерживает ее.

Что определяет поддерживающую дозу по сравнению с нагрузочной дозой?

Концептуально они зависят от разных параметров: нагрузочная доза масштабируется с объемом распределения и целевой концентрацией, в то время как скорость поддерживающего введения масштабируется с клиренсом, способностью организма выводить препарат.