Дозирование при почечной и печеночной недостаточности

Дозирование при почечной и печеночной недостаточности касается того, как заболевания почек или печени — основных органов выведения лекарств из организма — изменяют экспозицию лекарственных средств и принципы адаптации терапии. Когда клиренсовый орган скомпрометирован, лекарства и активные метаболиты, зависящие от него, накапливаются, повышая риск токсичности, если экспозиция не предвидится на основе измерения функции органа. Тема связывает суррогатные маркеры, такие как расчетная скорость клубочковой фильтрации, с прогнозируемыми изменениями клиренса.

Definition

Изучение того, как нарушенная функция почек или печени изменяет фармакокинетику лекарств и их метаболитов, а также принципов — основанных на маркерах функции органов — используемых для корректировки экспозиции лекарств у пораженных пациентов.

Scope

Статья охватывает, как почечная и печеночная недостаточность изменяют клиренс, распределение и связывание лекарств с белками; оценку функции почек, используемую для прогнозирования измененного почечного клиренса; сравнительно более сложную проблему прогнозирования печеночного клиренса; и концептуальную основу для корректировки дозы. Это справочный обзор основной фармакологии, который не предоставляет дозы или инструкции по корректировке дозы.

Core questions

• Как почечная недостаточность изменяет клиренс почечно выводимых лекарств и активных метаболитов?
• Как печеночная недостаточность изменяет метаболизм лекарств, связывание с белками и экстракцию при первом прохождении?
• Как маркеры функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, клиренс креатинина) используются для прогнозирования измененного клиренса?
• Почему печеночный клиренс сложнее предсказать по одному лабораторному маркеру, чем почечный клиренс?

Key concepts

• Почечный клиренс и доля неизмененного выведенного лекарства
• Накопление активных метаболитов при почечной недостаточности
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина
• Печеночный клиренс, коэффициент экстракции и метаболизм при первом прохождении
• Связывание с белками и концентрация свободного лекарства при заболеваниях органов
• Классификация печеночной дисфункции по Чайлд-Пью
• Нагрузочная доза против поддерживающей дозы при нарушении функции

Mechanisms

Почки и печень выводят большинство лекарств, поэтому заболевание любого из этих органов, как правило, снижает элиминацию и увеличивает экспозицию. При почечной недостаточности лекарства и активные метаболиты, выводимые преимущественно почками, накапливаются пропорционально потере фильтрации; степень этого предсказывается на основе оценок функции почек, таких как клиренс креатинина (Кокрофт и Голт) или расчетная скорость клубочковой фильтрации по стандартизированному креатинину (Леви и соавт.). Печеночная недостаточность более сложна: Вербек описывает, как цирроз снижает функциональную массу гепатоцитов и активность метаболических ферментов, изменяет печеночный кровоток и экстракцию при первом прохождении, а также снижает синтез белков плазмы, так что метаболический клиренс, биодоступность и соотношение связанного и свободного лекарства могут изменяться одновременно и в противоположных направлениях. Поскольку ни одно лабораторное значение не суммирует способность печени к обработке лекарств так, как оценки фильтрации суммируют почечный клиренс, прогнозирование экспозиции при заболеваниях печени по своей сути сложнее. Роуленд и Тозер приводят принципы клиренса и распределения, которые связывают эти изменения органов с ожидаемыми концентрациями лекарств, включая различие между нагрузочными дозами (определяемыми объемом распределения) и поддерживающими дозами (определяемыми клиренсом).

Clinical relevance

Эта тема лежит в основе осторожной оценки того, как нарушение функции органов влияет на лекарства, и обоснования рекомендаций по корректировке дозы. Она описывает фармакологическое обоснование, которое связывает функцию органов с экспозицией лекарств и поддерживает критическое прочтение доказательств; она не предоставляет дозы, правила корректировки дозы или рекомендации по лечению и не заменяет текущие клинические рекомендации.

Epidemiology

Почечная и печеночная недостаточность распространены среди госпитализированных и пожилых пациентов, и лекарства, выводимые пораженным органом, часто становятся причиной нежелательных явлений, когда экспозиция не предвидится. Регулирующие органы требуют проведения специальных фармакокинетических исследований при почечной и печеночной недостаточности для многих новых лекарств для информирования в инструкциях.

History

Количественное изучение дозирования при нарушении функции органов развивалось по мере становления клинической фармакокинетики. Уравнение Кокрофта-Голта (1976) предоставило простую прикроватную оценку клиренса креатинина, которая стала центральной для корректировки почечных доз, а более поздние уравнения из исследования Modification of Diet in Renal Disease уточнили оценку скорости клубочковой фильтрации по стандартизированному креатинину. Дозирование при заболеваниях печени оставалось более эмпирическим, опираясь на комплексные клинические шкалы, а не на прямое измерение метаболизирующей способности лекарств.

Debates

Какая оценка функции почек должна определять корректировку почечной дозы?

Прикроватные оценки клиренса креатинина и оценки скорости клубочковой фильтрации на основе уравнений могут давать разные значения, и они были получены для разных целей; какой из них использовать для дозирования лекарств и как учитывать крайние значения размера тела, остается активным методологическим вопросом.

Можно ли предсказать печеночный клиренс лекарств по рутинным маркерам?

В отличие от функции почек, не существует единого маркера способности печени к метаболизму лекарств; комплексные шкалы, такие как Чайлд-Пью, лишь слабо коррелируют с клиренсом специфических лекарств, поэтому прогнозирование экспозиции при заболеваниях печени является неопределенным.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

Почему заболевание почек или печени изменяет необходимое количество лекарства?

Эти органы выводят большинство лекарств, поэтому при снижении их функции лекарства и активные метаболиты выводятся медленнее и накапливаются; экспозиция предвидится на основе измерения функции органа, чтобы терапия могла быть адаптирована для предотвращения токсичности.

Почему дозирование при заболеваниях печени сложнее предсказать, чем при заболеваниях почек?

Функцию почек можно оценить с помощью таких маркеров, как клиренс креатинина или расчетная скорость клубочковой фильтрации, но нет эквивалентного единого маркера метаболизирующей способности печени, а заболевание печени одновременно изменяет метаболизм, кровоток и связывание с белками.