Рецепторы факторов роста

Рецепторы факторов роста — это белки клеточной поверхности, которые связывают секретируемые полипептидные факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и инсулиноподобные факторы роста, и преобразуют это связывание во внутриклеточные сигналы, контролирующие пролиферацию, выживание, дифференцировку и миграцию клеток. Большинство из них представляют собой однопроходные трансмембранные белки с собственной или ассоциированной киназной активностью.

Definition

Рецептор фактора роста — это рецептор клеточной поверхности, который связывает специфический секретируемый фактор роста и передает этот сигнал — обычно посредством внутриклеточной киназной активности — в программы роста, деления, выживания или дифференцировки клеток.

Scope

Статья охватывает семейства рецепторов полипептидных факторов роста, событие связывания лиганда, которое их активирует, нижестоящие пути, в которые они вовлекаются (в частности, каскады RAS-MAPK и PI3K-AKT), и общую логику, согласно которой сигнал роста на поверхности клетки становится пролиферативным ответом или ответом на выживание. Она рассматривает рецепторы факторов роста как биохимическую тему; это не клиническое руководство.

Core questions

• Какие семейства рецепторов опосредуют ответы на основные полипептидные факторы роста?
• Как связывание лиганда активирует внутриклеточный сигнальный выход рецептора?
• Какие нижестоящие пути преобразуют сигнал фактора роста в пролиферацию или выживание?
• Как обычно ограничивается передача сигналов факторов роста, и что происходит, когда она не ограничивается?

Key concepts

• Полипептидные факторы роста как лиганды
• Аутофосфорилирование рецептора
• Рекрутирование адаптеров и эффекторов
• Пролиферативный путь RAS-MAPK
• Путь выживания PI3K-AKT
• Рецепторы инсулина и IGF
• Прекращение сигнала и интернализация рецептора

Key theories

Активация рецептора посредством лиганд-индуцированной олигомеризации

Связывание фактора роста реорганизует или димеризует его рецептор, сопоставляя внутриклеточные каталитические домены таким образом, чтобы они могли аутофосфорилироваться и рекрутировать сигнальные белки, тем самым связывая внешний сигнал роста с внутренними киназными каскадами.

Mechanisms

Секретируемый фактор роста связывается с внеклеточной областью своего рецептора, способствуя димеризации или конформационной реорганизации, которая активирует цитоплазматическую киназную активность рецептора. Рецептор аутофосфорилируется по остаткам тирозина, создавая сайты стыковки для адаптерных белков (таких как GRB2) и ферментов, содержащих домены SH2 и PTB. Они рекрутируют гуанин-нуклеотидные обменные факторы и липидные киназы, вовлекая каскад RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK), который стимулирует пролиферацию, и ось PI3K-AKT, которая способствует выживанию и метаболизму. Рецепторы инсулина и IGF-1 представляют собой конститутивные дисульфидно-связанные димеры, которые используют фосфорилированный белок-докер (IRS) в качестве реле. Передача сигналов обычно ограничивается фосфатазами, эндоцитозом и деградацией рецепторов, а также петлями отрицательной обратной связи.

Clinical relevance

Поскольку рецепторы факторов роста регулируют пролиферацию и выживание, их конститутивная активация посредством сверхэкспрессии или мутации является повторяющейся особенностью раковых заболеваний, и несколько семейств рецепторов являются мишенями для одобренных терапевтических средств. Эта статья описывает базовую биологию и не содержит рекомендаций по диагностике или лечению.

History

Признание в 1980-х годах того, что рецептор эпидермального фактора роста и родственные белки обладают собственной тирозинкиназной активностью — и что некоторые вирусные онкогены происходят от таких рецепторов — связало передачу сигналов факторов роста с раком и стимулировало молекулярное исследование этой области. Последующая работа картировала адаптерно-каскадную архитектуру, связывающую рецепторы с RAS-MAPK и PI3K-AKT, и подробно описала отличительное реле рецепторов инсулина/IGF.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

Все ли рецепторы факторов роста являются тирозинкиназами?

Большинство хорошо охарактеризованных рецепторов полипептидных факторов роста являются рецепторными тирозинкиназами или тесно связаны с киназной активностью, но более широкая категория также включает рецепторы, которые передают сигналы через ассоциированные киназы, а не через собственный каталитический домен.

Как один фактор роста производит как пролиферативные сигналы, так и сигналы выживания?

Активированный рецептор рекрутирует несколько эффекторов одновременно; ветвь RAS-MAPK главным образом стимулирует пролиферацию, в то время как ветвь PI3K-AKT способствует выживанию и метаболизму, поэтому одно событие связывания может задействовать несколько выходов параллельно.