Изменение фармакокинетики при заболеваниях (почечная/печеночная недостаточность)

Почечная и печеночная недостаточность — это два вида органной недостаточности, которые наиболее предсказуемо изменяют фармакокинетику лекарственных средств. Поскольку почки и печень являются основными путями выведения лекарств и их метаболитов из организма, снижение почечной или печеночной функции уменьшает клиренс, увеличивает период полувыведения и может повышать экспозицию лекарственного средства. Кроме того, органная недостаточность изменяет распределение и метаболизм лекарств через вторичные эффекты на связывание с белками, водный баланс и кровоток.

Definition

Изменение фармакокинетики при заболеваниях относится к систематическим изменениям абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, вызванным дисфункцией органов — главным образом почечной и печеночной недостаточностью, — которые снижают клиренс и изменяют экспозицию лекарственного средства по сравнению с людьми с нормальной функцией органов.

Scope

Эта тема охватывает, как нарушение функции почек и печени изменяет абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств: снижение почечного клиренса лекарств и активных метаболитов; снижение печеночного метаболизма и изменение экстракции при первом прохождении; а также косвенные эффекты заболеваний органов на связывание с белками плазмы, объем распределения и экспрессию транспортеров и ферментов. Это справочная тема, посвященная механизмам, и она не содержит правил дозирования.

Core questions

• Как сниженная функция почек изменяет клиренс лекарств и метаболитов, выводимых почками?
• Как печеночная недостаточность изменяет метаболизм лекарств и экстракцию при первом прохождении?
• Как заболевания органов изменяют связывание с белками и объем распределения?
• Почему эффект недостаточности больше для одних лекарств, чем для других?

Key concepts

• Почечный клиренс и клубочковая фильтрация
• Печеночный клиренс и коэффициент экстракции
• Метаболизм при первом прохождении
• Накопление активных и токсичных метаболитов
• Изменения связывания с белками плазмы
• Сдвиги объема распределения
• Увеличение периода полувыведения

Mechanisms

Почки выводят многие лекарства и водорастворимые метаболиты посредством клубочковой фильтрации и канальцевого транспорта, поэтому снижение скорости клубочковой фильтрации уменьшает почечный клиренс и может привести к накоплению активных или токсичных метаболитов (Hartmann et al., 2010). Печень выводит лекарства путем метаболизма и билиарной экскреции; печеночная недостаточность снижает способность метаболизирующих ферментов и, уменьшая портальный кровоток и нарушая синусоидальную архитектуру, изменяет экстракцию при первом прохождении, так что биодоступность высокоэкстрагируемых лекарств при пероральном приеме может увеличиваться (Verbeeck, 2008). Оба заболевания также изменяют концентрации белков плазмы и их связывание, сдвигают водный баланс и объем распределения, а также могут модулировать экспрессию метаболизирующих ферментов и транспортеров, так что изменения экспозиции отражают комбинацию сниженного клиренса и измененного распределения (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Почечная и печеночная недостаточность являются одними из наиболее распространенных причин, по которым экспозиция лекарственного средства отличается от типичной для взрослого человека, что делает их центральными для оценки доказательств и для регуляторных требований к исследованиям органной недостаточности. Эта запись объясняет изменения диспозиции для справки и образования; она описывает механизмы и не является основой для принятия решений о дозировании или индивидуальном лечении.

Evidence & guidelines

Понимание здесь основано на обзорах клинической фармакологии диспозиции при органной недостаточности. Регулирующие органы требуют и предоставляют рекомендации для специализированных фармакокинетических исследований при почечной и печеночной недостаточности в процессе разработки лекарств, которые характеризуют, как недостаточность изменяет экспозицию для данного лекарственного средства.

History

Начиная с 1970-х годов, клиническая фармакология установила, что органная недостаточность систематически изменяет обработку лекарств, при этом печеночный метаболизм при первом прохождении при заболеваниях печени и почечная элиминация при почечной недостаточности были задокументированы как ведущие механизмы. Эта работа лежит в основе современного ожидания, что лекарства должны быть охарактеризованы при почечной и печеночной недостаточности.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Почему почечная или печеночная недостаточность увеличивает экспозицию лекарственного средства?

Эти органы являются основными путями выведения лекарств; когда их функция снижается, клиренс падает, а период полувыведения увеличивается, поэтому данная доза приводит к более высоким и длительным концентрациям лекарственного средства.

Влияет ли недостаточность на каждое лекарство одинаково?

Нет. Эффект наиболее выражен для лекарств, которые сильно зависят от пораженного органа для выведения, и менее выражен для лекарств, выводимых в основном другим органом или путями, на которые заболевание не влияет.