Особые группы пациентов и оптимизация терапии

Особые группы пациентов и оптимизация терапии — это область клинической фармакологии, изучающая различия в распределении и реакции на лекарственные средства у групп, чья физиология отличается от физиологии среднестатистического взрослого человека — детей, пожилых людей, беременных и кормящих женщин, пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также лиц с ожирением — и принципы адаптации терапии в соответствии с этими различиями. Поскольку стандартная информация о лекарственных средствах в значительной степени основана на исследованиях здоровых молодых взрослых, эти группы часто недостаточно представлены в клинических испытаниях, и клиницисты вынуждены опираться на измененную фармакокинетику и фармакодинамику, а не на прямые доказательства.

Definition

Изучение того, как физиологические характеристики, определяющие подгруппу пациентов, изменяют фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, а также принципов, согласно которым выбор и дозировка лекарственных средств корректируются для поддержания эффективности и безопасности в этой подгруппе.

Scope

Эта область знакомит читателя с повторяющимися физиологическими особенностями, которые влияют на обращение с лекарственными средствами в особых группах пациентов — изменениями в абсорбции, объеме распределения, связывании с белками, печеночном метаболизме и почечном клиренсе — а также с концептуальной основой для индивидуализации терапии. Она объединяет тематические статьи по педиатрической, гериатрической фармакологии, фармакологии беременности и лактации, фармакологии при органной недостаточности и ожирении. Это методологический и справочный обзор, который не содержит инструкций по дозированию или лечению.

Sub-topics

• Гериатрическая фармакология
• Ожирение и измененная фармакокинетика
• Педиатрическая фармакология
• Фармакология при беременности и лактации
• Дозирование при почечной и печеночной недостаточности

Core questions

• Как возраст, беременность, функция органов и состав тела изменяют абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства?
• Когда воздействие лекарственного средства в особой группе пациентов можно предсказать на основе физиологии, а когда требуется прямое исследование?
• Как суррогатные маркеры функции органов (например, расчетная скорость клубочковой фильтрации) используются для прогнозирования измененного клиренса?
• Почему особые группы пациентов недостаточно представлены в клинических испытаниях, и что это означает для достоверности доказательств?

Key concepts

• Измененная фармакокинетика на протяжении всей жизни
• Объем распределения и состав тела
• Связывание с белками плазмы и концентрация свободного лекарственного средства
• Пути печеночного и почечного клиренса
• Онтогенез и старение ферментов, метаболизирующих лекарственные средства
• Экстраполяция против целенаправленного исследования в особых группах пациентов
• Терапевтический лекарственный мониторинг как инструмент индивидуализации

Mechanisms

Повторяющийся механизм во всех этих группах заключается в том, что физиологическое различие изменяет один или несколько процессов, регулирующих воздействие лекарственного средства — абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение — и тем самым смещает концентрацию, достигаемую в месте действия при заданной дозе. У детей ферментные системы и почечная функция созревают со временем; у пожилых людей снижается безжировая масса, почечный клиренс и гомеостатический резерв; во время беременности изменяются объем плазмы, сердечный выброс и активность метаболических ферментов; при органной недостаточности нарушается функция самого очищающего органа; а при ожирении увеличенная жировая и безжировая ткань изменяют объем распределения. Вербик (Verbeeck) описывает, как дисфункция печени изменяет как метаболическую способность, так и связывание с белками, в то время как Кернс (Kearns) и коллеги показывают, как изменения развития перестраивают распределение лекарственных средств у младенцев и детей. Роуленд (Rowland) и Тозер (Tozer) представляют объединяющую фармакокинетическую основу, которая связывает эти физиологические изменения с прогнозируемым воздействием.

Clinical relevance

Понимание того, как особые группы пациентов отличаются фармакологически, лежит в основе осторожной оценки информации о лекарственных средствах, которая часто экстраполируется из исследований, исключавших эти группы. Эта область описывает обоснование маркировки и мониторинга, специфичных для определенных групп населения, и поддерживает критическое прочтение доказательств; она не предписывает дозы и не заменяет специфические для групп населения рекомендации и клиническое суждение.

Epidemiology

Дети, пожилые люди, беременные женщины и лица с органной недостаточностью или ожирением вместе составляют значительную долю потребителей лекарственных средств, однако они систематически недостаточно представлены в ключевых исследованиях, устанавливающих эффективность и дозировку. Этот пробел в доказательствах является постоянной особенностью разработки лекарственных средств и стимулирует регуляторные инициативы, требующие проведения педиатрических исследований и исследований в особых группах населения.

History

Признание того, что особые группы пациентов по-разному реагируют на лекарственные средства, росло на протяжении двадцатого века, отчасти под влиянием терапевтических катастроф у новорожденных, которые выявили опасность лечения детей как маленьких взрослых. Созревание клинической фармакокинетики с 1970-х годов предоставило этой области количественный язык для объема распределения, клиренса и периода полувыведения, а последовательные регуляторные реформы — включая требования к исследованиям у детей и при органной недостаточности — постепенно формализовали изучение этих групп.

Key figures

• Gregory Kearns
• Roger Verbeeck
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• kearns-2003
• verbeeck-2008
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Почему дозы, подтвержденные у взрослых, нельзя просто масштабировать для других групп населения?

Потому что физиологические процессы, определяющие воздействие лекарственного средства — распределение, метаболизм и выведение — различаются в разных группах населения таким образом, что это не может быть учтено одним коэффициентом масштабирования, поэтому воздействие должно быть обосновано исходя из конкретной физиологии и, при наличии, из целенаправленных исследований.

Что делает доказательства менее убедительными в особых группах пациентов?

Эти группы часто исключаются из ключевых клинических испытаний по соображениям безопасности или практическим причинам, поэтому дозирование в них часто основывается на фармакокинетической экстраполяции и наблюдательных данных, а не на прямых экспериментальных доказательствах.