Фармакогеномика при дисфункции органов

Фармакогеномика при дисфункции органов изучает, как наследственная изменчивость в ответе на лекарства проявляется при нарушении функции органов, участвующих в метаболизме лекарств, — главным образом печени и почек. Заболевания печени могут снижать экспрессию и активность ферментов, метаболизирующих лекарства, а почечная недостаточность уменьшает выведение лекарств и метаболитов; оба эти состояния могут ослаблять или усиливать функциональные последствия герминального фармакогеномного варианта. Эта область исследует взаимодействие между генотипом и приобретенной потерей функции органов.

Definition

Фармакогеномика при дисфункции органов — это исследование того, как наследственные детерминанты ответа на лекарства взаимодействуют с приобретенным нарушением функции органов, выводящих лекарства, в первую очередь печени и почек, формируя экспозицию лекарств, их эффективность и токсичность.

Scope

Статья охватывает, как дисфункция печени и почек изменяет распределение лекарств, как эти приобретенные изменения взаимодействуют с герминальной изменчивостью в метаболизирующих ферментах и транспортерах, и возникающее в результате расхождение между предсказанным и наблюдаемым фенотипом ответа на лекарства. Она рассматривает эту тему как концептуальный вопрос в рамках фармакогеномики особых популяций и не является источником рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Как дисфункция печени изменяет эффект вариантов в ферментах, метаболизирующих лекарства?
• Как почечная недостаточность влияет на последствия фармакогеномного варианта для экспозиции?
• Когда приобретенная потеря функции органа, а не генотип, доминирует в фенотипе ответа на лекарства?
• Как можно совместно учитывать генотип и функцию органов при интерпретации данных об ответе на лекарства?

Key concepts

• Нарушение функции печени и снижение активности ферментов
• Почечная недостаточность и снижение выведения лекарств
• Приобретенная феноконверсия вследствие заболевания органов
• Накопление лекарств и метаболитов
• Расхождение генотип-фенотип при заболеваниях
• Функция транспортеров при дисфункции органов

Mechanisms

Печень и почки являются основными органами клиренса лекарств. Дисфункция печени может снижать печеночный кровоток, уменьшать синтез и связывание белков, а также снижать экспрессию и активность цитохрома P450 и конъюгирующих ферментов, что приводит к падению метаболического клиренса лекарств. Почечная недостаточность снижает клубочковую фильтрацию и канальцевую секрецию, замедляя выведение лекарств, выводимых почками, и активных метаболитов, а также может косвенно влиять на внепочечные пути клиренса. Эти приобретенные изменения накладываются на герминальный фармакогенотип: аллель метаболизатора с пониженной функцией и значительное заболевание печени могут оба снижать активность ферментов, и их эффекты могут суммироваться, в то время как при тяжелом заболевании потеря функции органа может стать доминирующим детерминантом, так что генотип-опосредованное предсказание недооценивает экспозицию. Таким образом, наблюдаемый фенотип представляет собой комбинацию унаследованной способности и текущего состояния органов, участвующих в метаболизме лекарств, что является формой приобретенной феноконверсии.

Clinical relevance

Эта тема помогает клиницистам и стажерам понять, почему фармакогеномная интерпретация у пациентов с заболеваниями печени или почек должна учитывать приобретенное нарушение функции органов наряду с генотипом. Она носит справочно-образовательный характер, описывая, как обосновываются данные об ответе на лекарства при дисфункции органов, и не является основой для принятия индивидуальных решений по дозированию или лечению.

Epidemiology

Пациенты с дисфункцией органов имеют общепопуляционное распределение вариантов фармакогенов, но заболевания печени и почек часто встречаются у пожилых и мультиморбидных пациентов, поэтому сочетанное наличие генетических и приобретенных детерминант метаболизма лекарств часто встречается в клинических популяциях.

Evidence & guidelines

Инструкции к лекарственным препаратам и ресурсы по клинической фармакологии описывают особенности дозирования при печеночной и почечной недостаточности, в то время как фармакогеномные рекомендации от PharmGKB и консорциумов обычно получены от пациентов с относительно сохранной функцией органов; интеграция двух потоков данных для пациентов как с соответствующим генотипом, так и с дисфункцией органов остается не полностью стандартизированной.

History

Клиническая фармакология рано установила, что заболевания печени и почек изменяют распределение лекарств и требуют учета дозировки, создавая механистические основы для оценки нарушений. По мере развития фармакогеномики стало очевидно, что как наследственная изменчивость, так и приобретенная дисфункция органов действуют на одни и те же пути клиренса и могут взаимодействовать, что мотивировало внимание к тому, как следует интерпретировать генотип при наличии заболевания конечного органа.

Debates

Генотип против приобретенного нарушения функции органа как доминирующего детерминанта

У пациентов со значительными заболеваниями печени или почек вклад герминального фармакогенотипа в экспозицию лекарств может быть нивелирован приобретенной потерей клиренса, и вопрос о том, как взвешивать эти два фактора при интерпретации ответа на лекарства, остается не полностью решенным.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Почему дисфункция органов важна для интерпретации фармакогеномного результата?

Поскольку печень и почки осуществляют метаболизм и выведение лекарств, их нарушение может изменять экспозицию лекарств независимо от генотипа, поэтому наследственные и приобретенные детерминанты метаболизма лекарств должны рассматриваться совместно.

Могут ли заболевание органа и генотип влиять на один и тот же путь?

Да. Заболевание печени и вариант метаболизатора с пониженной функцией могут оба снижать активность одного и того же фермента, поэтому их эффекты могут суммироваться и увеличивать экспозицию лекарств сверх того, что предсказал бы один только генотип.