Предположение пропорциональных рисков

Предположение пропорциональных рисков является центральной предпосылкой модели Кокса и связанных с ней методов: оно утверждает, что отношение рисков между группами или на единицу ковариаты постоянно во времени, так что эффект предиктора умножает базовый риск на один и тот же коэффициент в каждый момент наблюдения. От того, выполняется ли это предположение, зависит, насколько осмысленно одно отношение рисков суммирует эффект.

Definition

Предположение пропорциональных рисков гласит, что отношение функций риска для любых двух паттернов ковариат постоянно во времени; эквивалентно, ковариаты действуют мультипликативно на общий базовый риск и не изменяют этот множитель по мере продолжения наблюдения.

Scope

Эта тема объясняет, что означает пропорциональность, почему она важна для интерпретации отношений рисков и как она проверяется — графически и с помощью формальных тестов, таких как тесты, основанные на остатках Шенфельда, — а также что делать, если она не выполняется. Это методологический справочник, который не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Что означает пропорциональность рисков и почему одно отношение рисков зависит от нее?
• Как можно оценить предположение графически и с помощью формальных тестов?
• Какие паттерны (такие как пересекающиеся риски или изменяющиеся во времени эффекты) сигнализируют о нарушении?
• Какие варианты моделирования существуют, когда пропорциональность не выполняется?

Key concepts

• Постоянное отношение рисков во времени
• Базовый риск и мультипликативный эффект ковариат
• Остатки Шенфельда
• Логарифмически-логарифмические графики выживаемости
• Изменяющиеся во времени коэффициенты
• Стратификация
• Пересекающиеся риски
• Взаимодействие времени и ковариаты

Mechanisms

В модели пропорциональных рисков риск для субъекта равен неопределенному базовому риску, умноженному на фактор, который зависит от его ковариат, но не от времени; следовательно, логарифм отношения рисков постоянен, а кумулятивные риски двух групп остаются в фиксированной пропорции. Предположение проверяется путем анализа того, показывают ли масштабированные остатки Шенфельда тенденцию во времени (наклон указывает на изменяющийся во времени эффект), путем изучения логарифмически-логарифмических графиков выживаемости на предмет параллельности или путем добавления взаимодействия времени и ковариаты и его тестирования. Когда пропорциональность нарушается — например, когда раннее преимущество лечения ослабевает или риски пересекаются — меры включают стратификацию по проблемной переменной, моделирование изменяющихся во времени коэффициентов или ограничение временного окна (Schoenfeld, 1982; Therneau & Grambsch, 2000; Bradburn et al., 2003).

Clinical relevance

Поскольку сообщаемое отношение рисков предполагает постоянный эффект во времени, нарушение предположения пропорциональных рисков может сделать одно отношение рисков вводящим в заблуждение — например, усредняя раннюю пользу и последующий вред. Признание этого способствует тщательной оценке анализов выживаемости; данная статья описывает методологию и не является клиническим руководством.

Epidemiology

Моделирование пропорциональных рисков является доминирующим подходом к анализу выживаемости с поправкой на ковариаты в медицинских исследованиях, поэтому оценка предположения является рутинной, хотя иногда и пренебрегаемой, частью анализа и отчетности (Bradburn et al., 2003).

Evidence & guidelines

Не существует клинических рекомендаций относительно самого предположения; методологические ссылки включают оригинальную модель Кокса (Cox, 1972), введение частичных (Шенфельда) остатков для диагностики (Schoenfeld, 1982) и тексты, подробно описывающие проверку и расширение модели при нарушении пропорциональности (Therneau & Grambsch, 2000; Collett, 2015).

History

Предположение неразрывно связано с моделью пропорциональных рисков Кокса 1972 года, которая сделала регрессию выживаемости с поправкой на ковариаты практичной, оставив базовый риск неопределенным, но предполагая постоянный мультипликативный эффект ковариат. Последовала диагностика: частичные остатки Шенфельда 1982 года стали основой для наиболее широко используемого формального теста, позже разработанного в подход масштабированных остатков, популяризированный Терно и Грамбшем (2000).

Debates

Как следует поступать с непропорциональными рисками?

Когда эффекты меняются со временем, аналитики расходятся во мнениях относительно того, следует ли сообщать усредненное по времени отношение рисков, моделировать изменяющиеся во времени коэффициенты, стратифицировать или переходить к альтернативным сводкам, таким как ограниченное среднее время выживаемости, каждое из которых имеет свои компромиссы в интерпретируемости.

Key figures

• David R. Cox
• David Schoenfeld
• Terry Therneau
• Patricia Grambsch

Seminal works

• cox-1972
• schoenfeld-1982

Frequently asked questions

Почему отношение рисков зависит от предположения пропорциональных рисков?

Единое отношение рисков суммирует эффект как один постоянный множитель риска; если этот множитель фактически меняется со временем, сообщаемое отношение является усредненным по времени значением, которое может не описывать эффект в любой конкретный момент наблюдения.

Как обычно проверяется предположение?

Часто путем проверки того, имеют ли масштабированные остатки Шенфельда тенденцию со временем, путем изучения логарифмически-логарифмических графиков выживаемости на предмет параллельных кривых или путем добавления и тестирования члена взаимодействия времени и ковариаты.