Метаболизм Фазы II (реакции конъюгации)

Метаболизм Фазы II включает реакции конъюгации в биотрансформации, при которых лекарственное средство или его метаболит Фазы I ковалентно связывается с эндогенной молекулой — такой как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион, ацетильная или метильная группа — обычно образуя более водорастворимый продукт, который легко выводится из организма. Глюкуронирование, катализируемое УДФ-глюкуронозилтрансферазами, является наиболее заметным из этих путей.

Definition

Метаболизм Фазы II — это конъюгация лекарственного средства или его продукта Фазы I с эндогенным косубстратом с помощью ферментов-трансфераз, обычно приводящая к образованию высокополярного, водорастворимого конъюгата, подходящего для почечной или билиарной экскреции.

Scope

Эта тема охватывает основные пути конъюгации, ферменты-трансферазы, которые их катализируют, и их роль в повышении водорастворимости и прекращении действия лекарственных средств. Она носит образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Какие эндогенные молекулы используются в основных реакциях конъюгации?
• Какую роль играют УДФ-глюкуронозилтрансферазы в метаболизме лекарственных средств?
• Как конъюгация увеличивает водорастворимость и способствует выведению?
• Как реакции Фазы I и Фазы II действуют последовательно?

Key concepts

• Глюкуронирование (УДФ-глюкуронозилтрансферазы)
• Сульфатирование (сульфотрансферазы)
• Конъюгация глутатиона (глутатион-S-трансферазы)
• Ацетилирование (N-ацетилтрансферазы)
• Метилирование (метилтрансферазы)
• Конъюгация аминокислот
• Зависимость от косубстрата и экскреция конъюгата

Mechanisms

Реакции Фазы II присоединяют эндогенную группу к лекарственному средству или к функциональной группе, введенной во время Фазы I, используя ферменты-трансферазы и активированные косубстраты. Глюкуронирование переносит глюкуроновую кислоту из УДФ-глюкуроновой кислоты с помощью семейства УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT) и является количественно основным путем конъюгации для многих лекарственных средств и эндогенных соединений (Tukey & Strassburg, 2000). Другие пути включают сульфатирование сульфотрансферазами, конъюгацию с глутатионом глутатион-S-трансферазами (важно для детоксикации реактивных промежуточных продуктов Фазы I), N-ацетилирование N-ацетилтрансферазами, метилирование и конъюгацию с аминокислотами. Образующиеся конъюгаты, как правило, значительно более водорастворимы, чем исходное соединение, что способствует почечной или билиарной экскреции и обычно прекращает фармакологическую активность (Wilkinson, 2005). Поскольку конъюгация глутатиона может нейтрализовать электрофильные метаболиты, образующиеся в Фазе I, эти две фазы функционально связаны в защите от токсичности реактивных метаболитов (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

Вариации в активности конъюгирующих ферментов — например, наследственные различия в активности UGT или N-ацетилтрансфераз — способствуют различиям в экспозиции лекарственных средств и в обработке реактивных метаболитов. Эта статья представляет энзимологию в качестве справочного материала и не является основой для принятия индивидуальных решений по дозированию.

Evidence & guidelines

Биология семейства UGT и его центральная роль в конъюгативном метаболизме задокументированы в исчерпывающем обзоре (Tukey & Strassburg, 2000); вклад конъюгации в клиренс и вариабельность, а также ее взаимодействие с обработкой реактивных метаболитов суммированы в крупных обзорах (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) и стандартных текстах (Rowland & Tozer, 2011).

History

Конъюгация была признана второй, синтетической фазой биотрансформации наряду с функционализацией, причем глюкуронирование было одним из самых ранних охарактеризованных путей. Молекулярная характеристика семейства УДФ-глюкуронозилтрансфераз человека в конце двадцатого века прояснила, как одно суперсемейство ферментов конъюгирует широкий спектр лекарственных средств и эндогенных субстратов (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Что делает реакция конъюгации Фазы II с лекарственным средством?

Она ковалентно присоединяет эндогенную молекулу — чаще всего глюкуроновую кислоту, но также сульфат, глутатион, ацетильные или метильные группы — к лекарственному средству или его метаболиту Фазы I, обычно образуя более водорастворимый конъюгат, который легче выводится и, как правило, фармакологически неактивен.

Всегда ли Фаза II следует за Фазой I?

Не обязательно. Многие лекарственные средства уже содержат подходящую функциональную группу и могут быть конъюгированы напрямую без предварительной реакции Фазы I, в то время как другие сначала требуют функционализации Фазы I.