Ферментная система цитохрома P450

Система цитохромов P450 (CYP) представляет собой суперсемейство гемотиолатных монооксигеназ, названных так из-за характерного поглощения при 450 нм в форме, связанной с монооксидом углерода, которые катализируют большинство реакций окислительного метаболизма лекарственных средств в Фазе I. Небольшое число изоформ, в частности CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2, отвечают за метаболизм большинства клинически используемых препаратов.

Definition

Ферментная система цитохрома P450 представляет собой суперсемейство мембраносвязанных гемосодержащих монооксигеназ, которые, используя молекулярный кислород и NADPH, окисляют широкий спектр эндогенных и чужеродных соединений и осуществляют большую часть окислительного метаболизма лекарственных средств в Фазе I.

Scope

Эта тема охватывает структуру и каталитическую функцию ферментов цитохрома P450, основные изоформы, метаболизирующие лекарственные средства, а также механизмы индукции и ингибирования ферментов, которые делают эту систему центральным источником межлекарственных взаимодействий и вариабельности. Материал носит образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Каков каталитический механизм монооксигеназы цитохрома P450?
• Какие изоформы CYP метаболизируют большинство клинически используемых лекарственных средств?
• Как индукция и ингибирование ферментов изменяют CYP-опосредованный метаболизм?
• Почему система CYP является основным местом межлекарственных взаимодействий?

Key concepts

• Гемотиолатная монооксигеназа
• Основные изоформы, метаболизирующие лекарственные средства (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Индукция ферментов
• Ингибирование ферментов (конкурентное и механизм-зависимое)
• Сопряжение NADPH-цитохром P450 редуктазы
• Взаимосвязи субстрат-ингибитор-индуктор
• Тканевая экспрессия (печеночная и кишечная)

Mechanisms

Ферменты цитохрома P450 представляют собой гемотиолатные белки, закрепленные преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и энтероцитов. Используя электроны, поставляемые NADPH-цитохром P450 редуктазой, они активируют молекулярный кислород и вводят один атом кислорода в субстрат, восстанавливая другой до воды, катализируя реакции гидроксилирования, деалкилирования и окисления гетероатомов (Guengerich, 1999). Хотя геном человека кодирует множество CYP, лишь несколько изоформ из семейств CYP1, CYP2 и CYP3 выполняют большинство окислительных реакций лекарственных средств, при этом CYP3A4 является наиболее важным по широте субстратов (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). Их активность сильно варьирует: она может быть повышена индукторами, увеличивающими экспрессию фермента, и снижена конкурентными или механизм-зависимыми ингибиторами, а также различается между индивидуумами из-за генетического полиморфизма и регуляции (Zanger & Schwab, 2013). Поскольку многие лекарственные средства являются субстратами, ингибиторами или индукторами одной и той же изоформы, система CYP является основным местом метаболических межлекарственных взаимодействий и главным фактором межиндивидуальной вариабельности (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

Индукция, ингибирование и генетическая вариабельность CYP объясняют многие межлекарственные взаимодействия и значительную часть вариабельности воздействия лекарственных средств между индивидуумами. Данная статья описывает эти механизмы в качестве справочной информации и не содержит инструкций по управлению взаимодействиями или дозированию для какого-либо пациента.

Evidence & guidelines

Регуляторные рамки для оценки метаболических межлекарственных взаимодействий организованы вокруг основных изоформ цитохрома P450. Каталитическая химия, доминирующая роль CYP3A4 и влияние регуляции и генетической вариабельности задокументированы в исчерпывающих обзорах (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013), с изоформ-специфическими синтезами для клинически важных ферментов, таких как CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

Пигмент, поглощающий при 450 нм в восстановленном состоянии и связанный с монооксидом углерода, был идентифицирован в микросомах печени в конце 1950-х и 1960-х годов и показан как гемопротеин, ответственный за окислительный метаболизм лекарственных средств. Последующие десятилетия позволили разделить суперсемейство на отдельные генные семейства и изоформы и установить CYP3A4 как преобладающий фермент, метаболизирующий лекарственные средства у человека (Guengerich, 1999), а более поздние работы интегрировали регуляцию и фармакогенетическую вариабельность (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Почему система цитохрома P450 так важна в метаболизме лекарственных средств?

Суперсемейство CYP катализирует большинство окислительных реакций Фазы I для клинически используемых лекарственных средств, и несколько изоформ — во главе с CYP3A4 — выполняют большую часть этой работы. Поскольку эти ферменты могут быть индуцированы или ингибированы и генетически варьируют, они являются основным источником межлекарственных взаимодействий и вариабельности воздействия лекарственных средств.

В чем разница между индуктором и ингибитором фермента CYP?

Индуктор увеличивает количество или активность фермента, что, как правило, ускоряет метаболизм его субстратов, тогда как ингибитор блокирует фермент, что, как правило, замедляет метаболизм и увеличивает воздействие его субстратов.