Фармакогеномика в онкологии

Фармакогеномика в онкологии отличается тем, что на реакцию на лекарства влияют два генома: унаследованный (герминальный) геном пациента, который определяет метаболизм противоопухолевых препаратов и толерантность к ним тканей организма, и приобретенный (соматический) геном опухоли, который влияет на то, действует ли препарат на свою мишень и возникает ли резистентность. Герминальные вариации в таких ферментах, как тиопурин S-метилтрансфераза, NUDT15 и дигидропиримидиндегидрогеназа, связаны с риском тяжелой токсичности от распространенных химиотерапевтических препаратов, что делает эту область одной из наиболее активно внедряемых в фармакогеномике.

Definition

Фармакогеномика в онкологии — это исследование того, как наследственные (герминальные) и приобретенные опухолью (соматические) генетические вариации совместно определяют эффективность, резистентность и токсичность противоопухолевой терапии.

Scope

Статья охватывает двойную роль герминальных и соматических вариаций в реакции на противоопухолевые препараты, основные герминальные ген-лекарственные взаимосвязи, влияющие на токсичность химиотерапии (тиопурины, фторпиримидины и активация тамоксифена), а также концептуальное различие между прогнозированием токсичности для организма и прогнозированием ответа опухоли. Она рассматривает онкологическую фармакогеномику как концептуальную тему и не является источником рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Чем различаются герминальные и соматические вариации в прогнозировании реакции на противоопухолевые препараты?
• Какие герминальные варианты связаны с тяжелой токсичностью химиотерапии и через какие ферменты?
• Как генотип опухоли влияет на эффективность и возникновение резистентности?
• Почему онкология является одной из наиболее активно внедряемых областей клинической фармакогеномики?

Key concepts

• Герминальные против соматических вариаций
• TPMT и NUDT15 при токсичности тиопуринов
• DPYD при токсичности фторпиримидинов
• CYP2D6 и активация тамоксифена
• Токсичность для организма против ответа опухоли
• Приобретенная лекарственная резистентность

Mechanisms

Реакция на противоопухолевые препараты в онкологии определяется двумя геномами, действующими по разным путям. Герминальный геном контролирует ферменты, которые активируют, инактивируют и выводят цитотоксические и таргетные препараты, поэтому унаследованные варианты со сниженной функцией могут вызывать токсическое накопление препарата или его активных метаболитов: низкая активность тиопурин S-метилтрансферазы или NUDT15 повышает риск миелосупрессии от тиопуринов, сниженная активность дигидропиримидиндегидрогеназы повышает риск тяжелой токсичности от фторпиримидинов, а активность CYP2D6 регулирует превращение тамоксифена в его активный метаболит. Соматический геном опухоли, напротив, определяет, присутствует ли и активна ли молекулярная мишень препарата, и возникают ли изменения, обусловливающие резистентность, во время лечения. Таким образом, прогнозирование токсичности для организма в основном основано на герминальном генотипировании, тогда как прогнозирование эффективности и резистентности часто зависит от профилирования опухоли (соматического); оба уровня должны быть учтены для понимания ответа при противоопухолевой терапии.

Clinical relevance

Эта тема помогает клиницистам и стажерам понять, почему в онкологии различают герминальное тестирование для оценки риска токсичности и профилирование опухоли для оценки эффективности, а также почему несколько герминальных ген-лекарственных пар являются одними из наиболее применимых в фармакогеномике. Это справочно-образовательный материал, описывающий принципы анализа данных о реакции на противоопухолевые препараты, и не является основой для индивидуальных решений о дозировании или лечении.

Epidemiology

Герминальные фармакогенетические варианты, имеющие отношение к токсичности химиотерапии, различаются по частоте встречаемости в разных популяциях предков, поэтому руководства по тиопуринам и фторпиримидинам учитывают популяционно-специфическое распределение аллелей; соматические изменения, имеющие отношение к эффективности, варьируются в зависимости от типа опухоли и индивидуальной опухоли.

Evidence & guidelines

Онкология содержит несколько наиболее обоснованных клинических фармакогеномных рекомендаций: руководства по внедрению касаются дозирования тиопуринов в зависимости от генотипа TPMT и NUDT15, дозирования фторпиримидинов в зависимости от генотипа DPYD и влияния CYP2D6 на тамоксифен. Эти данные курируются PharmGKB и переводятся в практические рекомендации такими консорциумами, как CPIC.

History

Онкология была ранней и продуктивной областью для клинической фармакогеномики, поскольку цитотоксические препараты имеют узкий терапевтический диапазон и вызывают тяжелые дозолимитирующие токсичности, поэтому унаследованные различия в их метаболизме имели видимые клинические последствия. Признание дефицита тиопурин S-метилтрансферазы, а затем вариантов NUDT15 и дигидропиримидиндегидрогеназы связало специфические генотипы с риском токсичности, в то время как развитие профилирования генома опухоли добавило соматическое измерение, которое теперь определяет большую часть противоопухолевой терапии.

Debates

Прогнозирование герминальной токсичности против прогнозирования соматической эффективности

Онкологическая фармакогеномика охватывает два различных применения — герминальное тестирование для прогнозирования токсичности для организма и профилирование опухоли для прогнозирования эффективности и резистентности — и вопрос о том, как интегрировать их концептуально и операционно в клиническую практику, является предметом постоянного обсуждения.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

Почему онкологическая фармакогеномика включает два генома?

Унаследованный (герминальный) геном пациента определяет, как метаболизируются и переносятся противоопухолевые препараты, в то время как приобретенный (соматический) геном опухоли определяет, действует ли препарат и развивается ли резистентность, поэтому оба влияют на ответ.

Какие герминальные гены связаны с токсичностью химиотерапии?

Варианты в TPMT и NUDT15 связаны с токсичностью тиопуринов, DPYD — с токсичностью фторпиримидинов, а активность CYP2D6 влияет на активацию тамоксифена, что делает их одними из наиболее установленных герминальных ген-лекарственных взаимосвязей в онкологии.