Фармакогеномика в педиатрической популяции

Фармакогеномика в педиатрической популяции изучает, как наследуемые вариации в ферментах, метаболизирующих лекарства, транспортёрах и мишенях лекарств проявляются на фоне непрерывного развития в детском возрасте. От новорожденного до подростка активность таких ферментов, как семейство цитохрома P450 и конъюгирующие ферменты, следует траекториям созревания, поэтому фенотип лекарственного ответа, продуцируемый данным генотипом, не является фиксированным, а изменяется по мере роста ребенка. Эта область изучает взаимодействие между генотипом и онтогенезом.

Definition

Фармакогеномика в педиатрической популяции — это исследование того, как наследуемые детерминанты ответа на лекарства взаимодействуют с изменениями развития в экспрессии и активности ферментов, метаболизирующих лекарства, транспортёров и мишеней на протяжении младенчества, детства и подросткового возраста, формируя воздействие и эффект лекарства.

Scope

Статья охватывает онтогенетическую (связанную с развитием) регуляцию путей метаболизма лекарств, возникающее в результате несоответствие между генотипом и наблюдаемым фенотипом в разном возрасте, а также основные педиатрические взаимосвязи между генами и лекарствами, рассматриваемые в рекомендациях по внедрению, включая тиопурины при детском лейкозе. Она рассматривает педиатрическую фармакогеномику как методологическую и концептуальную тему, а не как клиническое руководство или рекомендации по дозированию.

Core questions

• Как созревание ферментов, метаболизирующих лекарства, изменяет фенотип, предсказываемый генотипом ребенка?
• На каких стадиях развития генотип становится доминирующим детерминантом ответа на лекарства?
• Какие педиатрические пары ген-лекарство имеют достаточные доказательства для руководства интерпретацией, а какие экстраполируются из данных взрослых?
• Как онтогенез усложняет трансляцию генотипа в фенотип, которая более стабильна у взрослых?

Key concepts

• Фармакология развития
• Онтогенез ферментов цитохрома P450
• Несоответствие генотипа и фенотипа в раннем возрасте
• Матурационная фармакокинетика
• TPMT и NUDT15 в ответе на тиопурины
• Экстраполяция из данных взрослых

Mechanisms

Распределение лекарств у детей формируется возрастными изменениями в составе тела, функции органов и, особенно, в экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарства, и транспортёров. Многие ферменты цитохрома P450 и ферменты фазы II имеют низкую активность или отсутствуют при рождении и повышаются до уровня взрослой активности или временно превышают его в течение месяцев или лет; некоторые пути следуют отчетливым переключениям в экспрессии в младенчестве. Фармакогеномный вариант, таким образом, интерпретируется на фоне этой базовой линии развития: аллель с пониженной функцией может иметь небольшое значение, когда соответствующий фермент еще не экспрессируется, и большее значение, когда он созревает. В тех случаях, когда активность фермента в значительной степени генетически детерминирована и стабильна в процессе развития, например, тиопурин S-метилтрансфераза, интерпретация, основанная на генотипе, более непосредственно переносима от взрослых к детям, поэтому фармакогенетика тиопуринов является хорошо разработанным педиатрическим примером.

Clinical relevance

Эта тема помогает клиницистам и стажерам понять, почему педиатрические фармакогеномные результаты интерпретируются вместе со стадией развития ребенка и почему данные о взаимосвязи генов и лекарств у взрослых не всегда могут быть применены к детям без изменений. Это справочно-образовательный материал: он объясняет, как формируются и обосновываются данные о реакции на лекарства у детей, и не является основой для индивидуальных решений о дозировании или лечении.

Epidemiology

Частоты аллелей фармакогенов у детей отражают частоты в их исходных популяциях, но клиническое проявление варианта зависит от стадии развития; педиатрические фармакогеномные данные сосредоточены в нескольких терапевтических областях, при этом детский острый лимфобластный лейкоз и терапия тиопуринами являются одними из наиболее изученных.

Evidence & guidelines

Рекомендации по внедрению для некоторых пар ген-лекарство основаны на педиатрических данных, наиболее заметно это касается дозирования тиопуринов в зависимости от генотипа TPMT и NUDT15, в то время как для многих других лекарств педиатрические рекомендации экстраполируются из исследований на взрослых, поскольку специализированные педиатрические фармакогеномные испытания ограничены. PharmGKB и консорциумы по внедрению курируют базовые доказательства.

History

Педиатрическая лекарственная терапия долгое время описывалась с точки зрения масштабирования доз для взрослых по массе тела, но фармакология развития установила, что созревание путей метаболизма лекарств является нелинейным и специфичным для каждого пути. По мере характеристики герминативной фармакогеномной вариации, область признала, что генотип и онтогенез совместно определяют ответ у детей, и фармакогенетика тиопуринов при детском лейкозе стала ранним трансляционным успехом.

Debates

Могут ли фармакогеномные рекомендации для взрослых быть экстраполированы на детей?

Поскольку экспрессия ферментов созревает с возрастом, влияние варианта на ответ на лекарство может отличаться у взрослых и маленьких детей, поэтому степень применимости рекомендаций по взаимосвязи генов и лекарств для взрослых в различных педиатрических возрастных группах остается неопределенной и зависит от стабильности вовлеченного пути развития.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Почему генотип ответа на лекарство у ребенка может предсказывать иной фенотип, чем тот же генотип у взрослого?

Поскольку многие ферменты, метаболизирующие лекарства, созревают постепенно после рождения, функциональное следствие варианта зависит от того, сколько соответствующего фермента экспрессируется на стадии развития ребенка.

Какой педиатрический фармакогеномный пример является наиболее устоявшимся?

Терапия тиопуринами при детском лейкозе, где генотип TPMT и NUDT15 связан с риском токсичности, является одним из наиболее разработанных педиатрических взаимосвязей ген-лекарство в рекомендациях по внедрению.