Фармакогеномика в особых группах населения

Фармакогеномика в особых группах населения изучает, как наследуемые вариации в ферментах, метаболизирующих лекарства, транспортерах и мишенях лекарств взаимодействуют с отличительной физиологией и состояниями заболеваний у конкретных групп пациентов — детей, пожилых людей, беременных и кормящих женщин, лиц с дисфункцией органов и пациентов с онкологическими заболеваниями. В этих группах взаимосвязь между генотипом и ответом на лекарства модулируется стадией развития, возрастным снижением функций, физиологической адаптацией или измененным клиренсом, поэтому генетическая информация должна интерпретироваться вместе с контекстом, специфичным для данной популяции.

Definition

Фармакогеномика в особых группах населения — это исследование того, как наследуемые (и, при раке, приобретенные опухолью) генетические детерминанты ответа на лекарства сочетаются с характеристиками развития, возрастными, физиологическими или патологическими особенностями определенных групп пациентов, формируя экспозицию лекарств, их эффективность и токсичность.

Scope

Эта область ориентирует читателя на понимание того, почему единое фармакогеномное предсказание не переносится без изменений на протяжении всей жизни или при различных состояниях заболеваний. Она охватывает концептуальное взаимодействие между герминативной (и, в онкологии, соматической) изменчивостью и негенетическими модификаторами обработки лекарств, а также ссылается на тематические статьи по педиатрической, гериатрической, фармакогеномике беременности/лактации, дисфункции органов и онкологической фармакогеномике. Это справочно-образовательный обзор, а не источник инструкций по дозированию или лечению.

Sub-topics

• Фармакогеномика в гериатрических популяциях
• Фармакогеномика в онкологии
• Фармакогеномика при дисфункции органов
• Фармакогеномика в педиатрической популяции
• Фармакогеномика при беременности и лактации

Core questions

• Как один и тот же фармакогеномный вариант приводит к различным фенотипам ответа на лекарства, когда физиология хозяина различается по возрасту, беременности или функции органов?
• Когда генотип является доминирующим детерминантом ответа на лекарства, а когда он перекрывается онтогенезом, старением или измененным клиренсом?
• Как соматические (опухолевые) и герминативные вариации совместно регулируют ответ на лекарства в онкологии?
• Как следует учитывать специфические для популяции физиологические изменения наряду с генотипом при интерпретации фармакогеномных данных?

Key concepts

• Взаимодействие гена и физиологии
• Несоответствие генотипа и фенотипа (феноконверсия)
• Онтогенез ферментов, метаболизирующих лекарства
• Возрастные фармакокинетические и фармакодинамические изменения
• Герминативная и соматическая вариации
• Популяционно-специфические частоты аллелей
• Контекст точного дозирования

Mechanisms

Ответ на лекарство регулируется абсорбцией, распределением, метаболизмом и выведением лекарства, а также чувствительностью его молекулярных мишеней. Герминативные фармакогеномные варианты влияют на эти процессы, изменяя активность ферментов цитохрома P450, ферментов конъюгации фазы II, транспортеров и рецепторов. В особых группах населения накладывается второй уровень вариаций: экспрессия ферментов и транспортеров следует траекториям развития у детей, снижается или изменяется с возрастом, меняется с физиологическими адаптациями беременности и нарушается при печеночной или почечной дисфункции. Таким образом, чистый фенотип ответа на лекарство отражает произведение наследуемой способности и текущего физиологического состояния, зависимость, зафиксированную в концепции феноконверсии, когда генотип с экстенсивным метаболизмом ведет себя как фенотип с пониженной функцией из-за совместно применяемых лекарств или заболевания. В онкологии добавляется еще одно измерение, поскольку приобретенные опухолью (соматические) изменения, отличные от герминативной линии хозяина, могут определять как эффективность, так и резистентность.

Clinical relevance

Понимание этой области помогает клиницистам и стажерам оценить, почему результаты фармакогеномных тестов интерпретируются в контексте возраста и физиологического состояния пациента, а не независимо от них, и почему ресурсы по внедрению, такие как PharmGKB и рекомендации консорциумов, подчеркивают популяционный контекст. Материал описывает, как генерируются и обосновываются доказательства; он не является основой для индивидуальных диагностических решений, решений о дозировании или лечении.

Epidemiology

Функционально важные фармакогены существенно различаются по частоте аллелей в разных мировых популяциях, поэтому априорная вероятность данного фенотипа ответа на лекарство отличается как по происхождению, так и по физиологической группе; крупномасштабные исследования секвенирования документируют эту гетерогенность для семейства цитохрома P450.

Evidence & guidelines

Знания в этой области курируются такими ресурсами, как База знаний по фармакогеномике (PharmGKB), и преобразуются в действенные рекомендации консорциумами по внедрению. Доказательства, специфичные для популяции, неравномерны — надежны для некоторых пар ген-лекарство в онкологии и скудны для беременности — поэтому рекомендации интерпретируются осторожно, когда прямые данные в особой популяции ограничены.

History

Фармакогеномика выросла из наблюдений середины двадцатого века за наследуемыми различиями в ответе на лекарства в дисциплину геномного масштаба. По мере картирования герминативных вариаций в метаболизирующих ферментах и мишенях стало ясно, что один только генотип не может объяснить ответ в группах, чья физиология отличается от изученной взрослой нормы, что привело к особому вниманию к особым группам населения и к интеграции генетической информации с информацией о развитии и состоянии заболевания.

Debates

Насколько фармакогеномные данные, полученные у взрослых, применимы к детям, беременности и дисфункции органов?

Большинство фармакогеномных исследований включают небеременных взрослых с относительно сохранной функцией органов, поэтому обоснованность экстраполяции рекомендаций по ген-лекарству на популяции с другой физиологией оспаривается и является признанным пробелом в доказательствах.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Teri Klein

Seminal works

• evans-2003
• wang-2011
• relling-2015

Frequently asked questions

Почему фармакогеномика требует отдельного внимания к особым группам населения?

Потому что фенотип ответа на лекарство, вызванный генетическим вариантом, может быть изменен стадией развития, старением, беременностью или дисфункцией органов, поэтому генотип должен интерпретироваться вместе с популяционно-специфическим физиологическим контекстом, а не сам по себе.

Является ли герминативный генотип единственным генетическим фактором, имеющим значение для этих популяций?

Нет. В большинстве особых групп населения основное внимание уделяется наследуемым (герминативным) вариациям, но в онкологии приобретенные опухолью (соматические) изменения также имеют центральное значение для прогнозирования эффективности и резистентности лекарств.